炎症性肠病定义、诊断与治疗的共识

1、 炎症性肠病定义、诊断与治疗的共识 临床诊断UC 缺乏诊断的“金标准”结合临床表现、内镜和病理组织学进行综合分析 在排除感染性和非感染性结肠炎的基础上作出诊断临床表现肠道表现： 持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状,病程多在4-6 周以上；肠外表现：皮肤黏膜、关节、眼、肝、胆。结肠镜检查黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失、充血、水肿、质脆、自发或接触出血和脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙、呈细颗粒状；病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡；可见结肠袋变浅、变钝或消失以及假息肉和桥黏膜等。内镜下黏膜染色技术-识别黏膜病变放大内镜技术-观察黏膜微细结构黏膜活检组织学 活动期

2、固有层内弥漫性急、慢性炎细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞等，尤其是上皮细胞间中性粒细胞浸润及隐窝炎，乃至隐窝脓肿；隐窝结构的改变，隐窝大小、形态不规则，排列紊乱，杯状细胞减少等；可见黏膜表面糜烂，浅溃疡形成和肉芽组织增生。黏膜活检组织学 缓解期黏膜糜烂或溃疡愈合；固有膜内中性粒细胞浸润减少或者消失，慢性炎性细胞浸润减少；隐窝结构改变可加重，如隐窝减少、萎缩，可见潘氏细胞化生。其它检查钡剂灌肠检查：黏膜粗乱和(或)颗粒样改变；肠管边缘呈锯齿状或毛刺样，肠壁有多发性小充盈缺损；肠管短缩，袋囊消失，呈铅管样； 另：结肠镜检查遇肠腔狭窄镜端无法通过时，要高度注意癌变，必要时可行C

3、T或MRI结肠显像。疾病评估病变范围：疾病评估严重程度：疾病评估 肠外表现：皮肤黏膜表现（口腔溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病）、关节损害（如外周关节炎、脊柱关节炎等）、眼部病变（如虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等）、肝胆疾病（脂肪肝、原发性硬化性胆管炎、胆石症等）、血栓栓塞性疾病等。 并发症：中毒性巨结肠、肠穿孔、下消化道大出血、肠道梗阻（完全或不完全）、上皮内瘤变和癌变。鉴别诊断急性感染性肠炎、阿米巴肠病、肠道血吸虫病；其他：肠结核、真菌性肠炎、抗生素相关性肠炎、缺血性结肠炎、放射性肠炎、嗜酸粒细胞性肠炎、过敏性紫癜、胶原性结肠炎、白塞病、结肠息肉病、结肠憩室炎以及HIV感染合并的结肠病变；UC

4、合并艰难梭菌或巨细胞病毒感染；与CD鉴别：治 疗 治疗原则： 诱导并维持临床缓解及黏膜愈合 防治并发症 改善患者生存质量治 疗 1.活动期的治疗：A.对病情进行全面评估B.制定治疗方案-病情严重程度和病变累及范围C.调整治疗方案-根据对治疗的反应及对药物的耐受治 疗 2.1.轻度UC：氨基水杨酸制剂、 激素2.中度UC：氨基水杨酸制剂、激素、硫嘌呤类药物、英夫利昔单抗（？）注：对病变局限在直肠或直肠乙状结肠的远段结肠炎的治疗，强调局部用药的重要性（病变局限在直肠用栓剂、局限在直肠乙状结肠用灌肠剂），口服与局部用药联合应用疗效最佳治 疗 3.3.重度UC一般治疗：补液、防治水电解质酸碱平衡紊乱、

5、输注红细胞、胃肠外营养；大便培养：排除肠道细菌感染；慎用止泻剂、抗胆碱能药物、阿片制剂、NSAIDs 等以避免诱发结肠扩张；对中毒症状明显者可考虑静脉用广谱抗菌药物静脉用激素：排除感染性腹泻，短期冲击治疗治 疗 4.需要转换治疗方案的判断： 静脉用冲击量激素治疗约5 -7天仍然无效或欠佳的患者，应转换治疗方案 所谓“无效”，除了观察排便频率和血便量外，还要参考全身状况、腹部体检及血清炎性反应指标进行判断治 疗 5.转换治疗方案的选择： 一、转换药物的 “拯救”治疗，依然无效者手术治疗； 二、立即手术治疗环孢素（CsA）：有效者待症状缓解改为口服（不应超过6 个月），逐渐过渡到硫嘌呤类药物维持治

6、疗；57 天无效者要及时转手术治疗IFX立即手术治疗：密切沟通，权衡利弊。对中毒性巨结肠者一般宜早期手术缓解期的维持治疗 6.需要维持治疗的对象： 除轻度初发病例外，均应接受维持治疗维持治疗的疗程： 氨基水杨酸制剂维持治疗的疗程为35 年或更长。对硫嘌呤类药物及IFX 维持治疗的疗程未有共识， 视患者具体情况而定，但是一定要先停硫嘌呤类药物及IFX ，后停激素。缓解期的维持治疗 7.维持治疗药物：激素不能作为维持治疗药物（？）氨基水杨酸制剂硫嘌呤类药物IFX：以IFX 诱导缓解后继续IFX 维持其他： 肠道益生菌、中药治疗（？）外科手术治疗 8.绝对指征： 大出血、穿孔、癌变、完全梗阻以及高度

7、疑为癌变相对指征： 积极内科治疗无效的重度UC， 合并中毒性巨结肠内科治疗无效者宜更早行外科干预； 内科治疗疗效不佳和（或）药物不良反应已严重影响生存质量者，可考虑外科手术。疗效评定 1.临床疗效评定：缓解：临床症状消失, 结肠镜复查见黏膜大致正常或无活动性炎性反应；有效： 临床症状基本消失，结肠镜复查见黏膜轻度炎性反应；无效：临床症状、结肠镜复查均无改善。疗效评定 2.改良的Mayo 评分：疗效评定 3.与激素治疗相关的特定疗效评价 激素无效：经泼尼松或相当于泼尼松0.75 mg/（kgd）治疗超过4 周，疾病仍处于活动期； 激素依赖：虽能保持疾病缓解，但激素治疗3 个月后，泼尼松仍不能减量

8、至10 mg/d；在停用激素3 个月内复发。脐血干细胞移植在难治性溃疡性结肠炎临床应用研究山东省千佛山医院 主任医师 山东大学 医学院 教 授徐昌青 难治性溃疡性结肠炎概念 不同地域、不同版本，概念不尽相同。 名称：难治性溃疡性结肠炎、顽固性溃疡性结肠炎、激素依赖性溃疡性结肠炎等。 一般认为：正规治疗36个月，疗效不明显或反复发作，临床表现仍在中度以上，或虽有效果，但呈高度的激素依赖、再次使用激素无效等。 难治性UC与干细胞 UC的治疗过程始终伴随着一对孪生问题：如何控制溃疡炎症与促进溃疡愈合。 2009年5月，一例AIH、肝硬化并UC(轻度)的病人，在进行脐血干细胞肝脏移植后，术后发现不仅肝

9、功能明显好转，UC症状也有了显著改善。 干细胞的概念 干细胞是不均一的细胞群体，缺乏直接的形态学特征干细胞是能够长期存活，具有不断的自我繁殖能力和多向分化潜能，几乎存在于所有组织中的原始细胞,其表面无血型分子、无MHC分子。按其来源分类 胚胎干细胞(embryonic stem cell)； 成体干细胞(somatic stem cell)； 诱导多能干细胞 ips(Induced pluripotent stem cells) 干细胞的特点（1） 干细胞长期存活不断地自我繁殖的特性： 干细胞不论在体内还是体外培养都能表现为长期存活，不断地自我繁殖。只有长期存活，才能用于临床治疗。 干细胞的特

10、点（2） 可塑性： 成体干细胞，可以跨系跨胚层分化为所有的组织细胞类型的特性，称为可塑性。这是成体干细胞能够治疗各种细胞损伤性疾病的理论基础。 干细胞的特点（3） 化学趋向性： 在病理情况下，成体干细胞向病理部位迁移，成为病理部位的前体细胞，并分化为终末成熟细胞。不仅可以利用干细胞来修复组织的损伤，而且可以把它作为多种疾病细胞替代治疗和基因治疗的理想载体。 骨髓、脐带血、外周血的比较脐带血 骨髓 外周血 粒单系集落生成细胞集落数量( CFV-GM )1486 1124 122 培养集落出现时间 4-5天 4-6天 7天以上 集落构成特点 单核巨噬细胞为主 粒单混合 嗜酸性粒细胞为主 对CSF的

11、反应 敏感 中度敏感 中度敏感 CD34+ 27%1.6% 9.6%7.8% 9%4.9% CD38- 14%7.3% 4.6%3.2% 9.1%4% CFV-GM粒单系集落生成细胞CSF集落刺激因子 骨髓? 脐血？从人骨髓中获取成体干细胞属于有创操作，其分化潜能随着年龄的增长而下降。研究证明脐血中的确存在成体干细胞(MSCs) ，特性也与BM-MSCs相似。MSCs还具有低免疫原性的特点，并较少受到伦理学的限制。 干细胞分离注意事项： 全部分离操作必须在万级洁净实验室、千级工作面、局部百级超净工作台内完成，以保证整个分离过程的无菌操作；必须保证在操作过程中使用的其他容器及所有接触脐血的物品无

12、菌!干细胞分离注意事项： 由从事细胞分离的专业人员按试剂盒说明书要求操作分离干细胞，储存在专用试管中，在2-8容器内，留取少许做细胞计数、CD系统检测、细菌培养、内毒素检测。 干细胞分离常用方法密度梯度离心法:将脐血滴加在Ficoll-Hypaque或Percoll分离液表面进行密度梯度离心，分离出脐血中的MSCs 。贴壁筛选法:利用MSCs容易在塑料材料上贴壁生长的特性，将其与造血系统细胞及淋巴细胞分离;流式细胞仪分选法:利用MSCs大小或细胞表面的特殊标志，采用流式细胞仪对其进行分选;免疫磁珠分离法:利用表面覆盖有特异性抗体的磁珠与MSCs结合，再用永久磁铁吸引出MSCs 。干细胞分离原理

13、： 主要是利用改变细胞膜电位（离子浓度）产生的血沉现象，采取负收集混合法分离并收集细胞。 干细胞来源： 采集胎盘脐血，脐血要求：健康足月产妇，新生儿体重大于3公斤，留脐血60-100ml存放脐血袋内，放置2-8保存（6次/日粘液脓 血便无少量中量大量发热一般正常37-37.537.5-3838左下腹 压痛无轻度中度明显脐血干细胞治疗UC的临床表现计分对比：与术前比较：* P * P 与对照组比较：# P 0.05 # P 分组术前术后1周术后4周治疗组（n=81）13.201.616.380.90*#3.530.96*#对照组（n=66）12.871.828.962.626.161.68四.S

14、utherland疾病活动指数评分 ： 0分 1分 2分 3分腹泻正常超过正常1-2次/天超过正常3-4次/天超过正常5次/天便血无 少许 明显以血为主黏膜表现正常轻度易脆中度易脆渗出、自发出血医生整体评估正常 轻 中 重溃疡性结肠炎疾病活动指数评分的变化：与术前相比：* P0.05 t； * P0.01 t； * P0.01t；与对照组相比：# P0.05 t； # P0.01 t； # Pt；术前术后4周术后12周术后24周治疗组（n=81）10.11.053.870.75*#2.070.80*#1.560.88*#对照组（n=66）9.721.365.121.744.412.323.92

15、2.49 五.其他项目 1.治疗组平均住院天数（天）较对照组（天），无明显差别。 2.患者住院满意度显著提高！ 3.患者个人生活质量提高！ 4.患者家庭和谐度、幸福指数提高！ 结肠镜检查及病理检查（治疗4、12、24周时） 治疗组： 除靠近肛门处有轻度炎症外，其余结直肠部位（尤其是原病变显著的直肠、乙状结肠）炎症基本消失，血管纹理清晰，较少出现炎性息肉； 病理检查：未见明显炎症细胞浸润、隐窝脓肿或上皮破坏。对照组： 大多数患者有复发倾向，肠道粘膜出现出血、糜烂、溃疡、炎性息肉，严重者可出现肠道狭窄，少数处于病情缓解期的患者肠道内仍有颗粒样改变； 病理检查：多数患者有慢性或急性炎症细胞浸润、隐窝

16、脓肿形成或肠上皮细胞的破坏。 术前与术后肠镜检查对比 病例一 术前肠镜示: 多发炎性息肉、粘膜充血、糜烂及溃疡形成直 肠乙状结肠 直 肠乙状结肠术后4周肠镜示：肠粘膜充血、水肿，溃疡、较大息肉消失术后12周肠镜示：粘膜基本正常，血管纹理清晰 直 肠 乙状结肠 术后24周：结肠各段粘膜正常，血管纹理清晰 病 例 二 术前：多发炎性息肉、粘膜充血、糜烂及溃疡形成 术后4周：炎症、糜烂、溃疡基本消失，息肉较前减少 术后28周：炎症、糜烂、溃疡消失，息肉较前明显减少 术后19月：粘膜糜烂、溃疡消失，少量息肉，轻度炎症 术前与术后病理检查对比 术前：隐窝脓肿形成 （10X10倍） （40X10倍） 术后

17、4周：慢性炎性细胞浸润 （10X10倍） （40X10倍） 术后12周：正常（10X10倍） （40X10倍） 术后24周：正常（10X10倍） （40X10倍） 术后治疗情况 患者行脐血干细胞移植后，目前尚未发现任何不良反应，病人服用少量激素及氨基水杨酸药物维持；对照组仍要服用较大量激素及氨基水杨酸药物，依从性较差，病情易反复。 干细胞治疗溃疡性结肠炎的机制脐血干细胞在移植受体的迁移和定置 脐血干细胞具有多向分化的潜能，可直接分化成肠粘膜上皮细胞 参与肠道免疫调节成体干细胞可以促进肠道损伤部位微环境的重建 脐血干细胞在移植受体的迁移和定置 近年来研究，成体干细胞有向心、肝、肾、皮肤等损伤组织

18、迁移并修复病变组织的特性，其定向迁移考虑与细胞生长因子、Wnt信号通路、基质金属蛋白酶家族(MMPs)等有关。 脐血干细胞具有多向分化的潜能，可直接 分化成肠粘膜上皮细胞 实验证实：将DAPI标记的胎儿骨髓成体干细胞种植到肠结缔组织块表面培养12天后，可发现组织块表面生长的标记细胞有细胞角质蛋白（CK）和CK20的表达，CK是上皮细胞共同的标志，而CK20则是肠粘膜上皮细胞的标志之一。 脐血干细胞具有多向分化的潜能，可直接 分化成肠粘膜上皮细胞 韩钦等人发现：在肠道放射性损伤小鼠模型中，经尾静脉注射的骨髓成体干细胞可以归巢到损伤肠道部位，多分布于肠道粘膜上皮，并分化为潘氏细胞和少量杯状细胞，参与肠道上皮细胞的损伤修复。 干细胞参与肠道免疫调节成体干细胞比较天然且无免疫原性，可以逃避机体的免疫反应 ;成体干细胞具有抑制初起和记忆性T细胞的作用 ;据研究，成体干细胞对B细胞、NK细胞、树突状细胞等均有免疫调节作用 。干细胞促进肠道损伤部位微环境的重建肠上皮下肌成纤维细胞（ISEMFs）产生多种细胞因子，构成肠道干细胞的微环境，从而使肠道干细胞发挥其特定的功能。成体干细胞可能分化为IS