临床药物代谢动力学及体内药物分析

1、临床药物代谢动力学名解部分（5 *10）1、临床药物代谢动力学：应用药物代谢动力学的基本原理，研究人体对药物的作用，理解 药物及其制剂在人体内的ADME规律，阐明内部因素、外部因素与药效之间相互关系。它 的研究和发展对药物评价，新药设计，药物剂型改进，指导临床安全、有效和合理用药，实 现临床优化给药方案和设计个体化给药方案，具有重大的实用价值。2、血脑屏障：将脑和血液循环分开的屏障，它是机体防止外源性化合物进入脑内的自身防 护机制。血脑屏障的解剖学基础是将脑毛细血管内皮细胞紧密连接，从而形成物理学屏障。 它可以阻止水溶性、大分子药物通过。亲脂性药物能够横跨毛细血管内皮细胞经被动扩散方 式进入血

2、脑屏障。3、胎盘屏障：存在于母体循环系统和胎儿循环系统之间，是母体和胎儿之间控制内外物质 流通的结构，也是要药物母体进入胎儿的流通结构。胎盘屏障有类似于血脑屏障的性质，非 离子型的、脂溶性高的药物易于通过，而脂溶性低得、易离解的药物则较难通过，与血清蛋 白结合的药物也易于通过屏障，进入胎儿。4、固定效应因素：也称为相关因素，这类因素相对稳定，容易测定，包括生理、病理因素， 以及实验实施的季节和人员、单位等。固定效应因素分为两类：一类为非连续变化因素，如 性别、种族、实验场所等，多以数字代表状态；另一类为连续变化因素，如体重、身高、某 些病理生理指标等。5、随机效应因素：是一类较难以预知，但服从

3、某种分布的因素。如一些未知的病生理状态， 无法解释的个体间差异，不易察觉的环境变化，无法避免的测量误差等均可归为随机效应的 影响。6、药物相互作用：指几种药物同时或前后序贯应用时药物原有的理化性质、机体对药物的 作用或药物对机体的作用发生改变。根据药物相互作用的临床结果，可以将其分为有益相互 作用与不良相互作用。有益相互作用可以被临床积极利用，以提高疗效、降低不良反应和药 物治疗费用。不良相互作用可导致疗效降低或毒性增加。7、替代作用：一种药物造成另一种药物与血浆蛋白结合下降称为替代作用。产生替代作用 必须满足两个条件：A.在没有替代药时，药物的蛋白结合率要高；B.替代药必须占据大多数 蛋白结

4、合位点。8、药物代谢相互作用：两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生相 互作用，结果是疗效增强甚至产生不良反应，或疗效减弱甚至治疗失败。由于代谢是大多数 药物药动学的重要环节，因此，药物代谢相互作用具有重要的临床作用。药物代谢相互作用 分为酶抑制作用和酶诱导作用。9、促变药：在药物相互作用中，促使其他药物作用改变的药物。10、受变药：在药物相互作用中，被改变的药物。11、竞争性抑制：抑制剂和底物对游离酶的结合有竞争作用，互相排斥，酶分子结合底物就 不能结合抑制剂，酶分子结合抑制剂就不能结合底物。其动力学特点：当有抑制剂存在时， Km增大而Vm不变，Km/Vm也增大。表观Km随

5、抑制剂浓度的增加而增大。抑制程度与 抑制剂浓度成正比，而与底物浓度成反比。12、非竞争性抑制：底物和抑制剂与酶的结合完全的互不相关，既不排斥，也不促进。其动 力学特点：当有抑制剂存在时，Km不变而Vm减小，Km/Vm增大。表观Km随抑制剂浓 度的增加而减小。抑制程度只与抑制剂浓度成正比，而与底物浓度成无关。13、反竞争性抑制：抑制剂不与游离酶结合，却和酶-底物中间复合体结合，但酶-抑制剂- 底物不能释放出产物。其动力学特点：当有抑制剂存在时，Km和Vm都减小，而Km/Vm 不变。表观Km和表观Vm都随抑制剂浓度的增加而减小。抑制程度既与抑制剂浓度成正比， 也与底物浓度成正比。14、遗传药理学：

6、研究药物处置和反应个体差异遗传机制的一门新兴学科。由制剂因素或机 体病理状态引起的反应异常不是遗传药理学的研究内容。15、双硫仑样反应：双硫仑可阻止乙醛代谢，使血中乙醛蓄积而引起恶心呕吐，颜面潮红、 头痛、腹痛、出汗、呼吸困难、低血压及心动过快。许多药物都能抑制乙醛脱氢酶，使乙醇 得氧化代谢反应受阻于乙醛阶段，导致体内乙醛蓄积，出现双硫仑样反应。出现这样的反应 后继续饮酒，即可发生严重乙醛中毒。16、治疗窗(therapeutic window，TW)： 一般当患者的血药浓度低于最低有效浓度时，就无 法产生治疗作用；而当血药浓度超出最大安全浓度时，药物将呈现较大的毒副作用。在最低 有效浓度至最

7、大安全浓度区间的浓度范围常被称为该药物的治疗窗，也称为治疗浓度范围。 在这个浓度范围内，人们所希望的临床反应概率相对较高，而毒性反应的概率相对较低。17、时辰药代动力学：研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化和机制的科学。是介 于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分支学科。时辰药动学主要研究药物浓度-时间 规律及由此得出的各种药物动力学参数。18、群体药代动力学：即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学基本原理和统计学 方法相结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。其主要优势体现在两个 方面：分析变异能力；分析稀疏数据能力。19、生物等效性：指一种药物的不同制剂在相同的

8、试验条件下，给以相同剂量，反映吸收程 度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。20、药学等效性：如果两个制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可 比较的质量标准，则可认为是药学等效的。21、治疗等效性：如果两个制剂含有相同活性成分，并具有临床上显示具有具有安全性和有 效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。22、基本相似药物：如果两个制剂具有等量且符合统一质量标准的药物活性成分，具有相同 的剂型，并且经过证明具有生物等效性，则可认为两个制剂是基本相似药物。问答题部分（5*10）药物吸收过程的相互作用？（P75）（一）直接理化作用：形成螯合物，吸附，灭活（二）间接作用：影响胃液PH

9、,影响胃肠蠕动，诱导/抑制肠壁转运体。食物药物相互作用（P109）食物对药物吸收的影响：包括进食和饮料对药物吸收影响。食物可显著减小某些药物的 吸收，使C max下降，Tmax增大，且AUC和生物利用度下降；而对有些药物，食物能显 著增加其吸收，提高其生物利用度。食物对药物代谢的影响：（1）食物中主要营养素对药物代谢的影响：主要取决于饮食中的糖、蛋白质、微量元素和维生素等营养成分。（2）烹调方法（3）特殊食物药物两大转运体系（药物转运蛋白）（P118）（一）摄入转运体：有机阴离子转运多肽，有机阴离子转运体，有机阳离子转运体。（二）外排系统：多药耐药蛋白，多药耐药相关蛋白，乳腺癌耐药蛋白，胆盐外

10、排泵。哺乳期用药药物的乳汁分泌（P138）（一）药物的脂溶性。脂溶性高的药物易透过生物膜进入乳汁。（二）药物分子大小。分子越小越容易倍生物膜转运。（三）药物的蛋白结合率。乳母体内游离药物浓度越高，被动扩散越容易。（四）乳母体内的药物浓度。乳母服药剂量越大，疗程越长，体内浓度越高，促进药物向乳 汁中转运。（五）血浆与乳汁的PH差。乳汁PH低于血浆，分子量小，弱碱性药物在乳汁中的含量高。饮酒者的临床药物代谢动力学（P142）（一）乙醇对药物代谢的影响乙醇的药酶诱导作用：乙醇慢性中毒者肝内质网增生，CYP2E1数量和活性增加，使 同时服用的药物代谢加快，半衰期缩短，药效降低。乙醇的药酶抑制作用：短时

11、间内大量饮酒，乙醇通过直接竞争性结合CYP2E1而产生 药酶抑制作用；长期大量狂饮者形成脂肪肝或肝硬化，肝内质网发生脱粒现象，导致肝药酶 含量下降。乙醇抑制非微粒体酶系。（二）乙醇影响药物的清除乙醇可降低甲硝唑，四环素的消除，延长其在体内的作用时间。肝脏功能异常时人体临床药物动力学特点（P146）CYP含量和活性降低2.肝清除率下降3.药物与血浆蛋白结合率降低肝血流量减少5.首关效应低血和生物利用度增加时辰药物代谢动力学研究在临床药物治疗方面的意义（P182）（一）有助于调整给药时间，使之与疾病节律相适应。（二）发现百余种药物的体内过程有节律性，为临床合理用药和设计给药方案提出新问题和 方法，

12、也为新药研究提出了新问题。（三）有助于探讨合并用药时合用药物对主要药物体内过程的节律变化的影响。（四）有助于阐明药物疗效和毒性节律变化的可能机制。时辰药物代谢动力学的应用（P184）（一）指导临床合理用药（二）指导药物新剂型的开发TDM的药物范围（P192）基本条件：1）血药浓度与药效学之间有明确的量效关系2）临床上缺少及时的，易观察的，可量化的疗效指标。几种情形：1）治疗指数低的药物2）在治疗浓度范围内存在非线性药物代谢动力学特征的药物。3）药物浓度个体差异大的药物，如地高辛，他克莫司等。4）患者的某种病理状况（如肝肾功能损伤，蛋白质水平降低）导致体内过程发 生显著改变的药物。5）需要长期使

13、用的药物。6）合并用药产生相互作用导致药物代谢动力学特征改变。7）怀疑药物中毒。尤其是药物中毒症状与剂量不足症状相似，临床难以区分 的情况。新药临床药物代谢动力学研究的目的和内容？ （P206）目的：在于阐明新药在体内的吸收，分布，代谢和排泄过程变化规律，研究成果成为临 床上制定用药方案和个体化给药的科学依据。内容（1）1期临床阶段，常以健康受试者为研究对象，研究单次给药和多次给药后的 药物代谢动力学行为以及饮食对口服药物的药物代谢动力学影响，意义在于阐明药物在人体 的吸收，分布，代谢和排泄动力学特征，以及饮食是否影响口服药物吸收行为。（2）ii期和m期临床阶段，是以特殊人群为研究对象进行药物

14、代谢动力学研究。 如老年或儿童患者，肝肾受损患者，为他们的合理用药提供依据。临床试验应遵循临床试验规范，目的在于（1）确保受试者的隐私和权益不受损害。（2） 确保研究结果精确可信。生物利用度及生物等效性试验原则和方法？ （P219）受试者的选择。除常用男性外，其他与临床药物代谢动力学研究要求相同.特殊情况用女 性受试者（用于女性药物）和患者受试者（抗肿瘤药物）。受试者的例数。一般制剂要求18-24例，个体差异大的药物增加受试者例数。参比制剂的选择。绝对生物利用度研究时，选静脉注射为参比制剂。相对生物利用度研 究时，首选已上市的相同剂型的制剂或原创药为参比制剂。实验设计。（1）受试者分组。通常采

15、用双交叉实验设计，以消除试验周期的影响。（2）取样点的设计。一般在吸收相和平衡相各有2-3个取样点，消除相有4-5个取样点。（3）服药剂量确定。服药剂量应于临床常用量一致。（4）研究方法。受试者禁食过夜，次日早上空腹服用受试制剂和参比制剂。（5）临床观察。受试者服药后至少在观察室停留一段时间，并在医生监护之下，随时观 察记录受试者的耐药性和药物不良反应情况。（6）医学伦理委员会批准。数据分析。（1）药物代谢动力学参数求算。用钜量法（2）生物利用度比较方法。绝对生物利用度，相对生物利用度，利用尿药浓度数据，代 谢产物数据，多剂量研究。体内药物分析填空题常见的生物样品有血液，尿液，唾液，组织，头发

16、。最常用的样本为血浆和血清，其中选 用最多的为血浆。最常用的抗凝剂：肝素组织处理的一般方法：匀浆化法、沉淀蛋白法、酸水解或碱水解、酶水解微量元素在前额部位的头发中含量最低，枕部含量最高。为获得较好的准确度，应以枕部 取样。毛发中药物的提取法：直接用甲醇提取、酸水解、碱水解、酶水解。两种最重要的内源性物质：葡萄糖醛酸、硫酸 去除蛋白质方法：（1）加入与水相混溶的有机溶剂（2）加入中性盐（3）加入强酸（4）加入含锌盐及铜盐的沉淀剂（5）超滤法 （6）酶水解法（7）加热法生物样品分离纯化常用：液-液萃取法，固相萃取法。缀合物的水解方法：酸水解，碱水解，溶剂解。在线生物样品制备方法：柱切换高效液相色谱

17、法，限制进入固定相与HPLC仪器联用的 在线固定相萃取技术，微诱析技术与HPLC、HPCE、GC、MS的联用平衡后血浆中药物总浓度（Ct）分为两部分：与血浆蛋白结合的药物浓度（Cb）；游离药 物浓度（Cf）。Cb /Cf的百分比即为药物的血浆蛋白结合率，大于90%的药物为高蛋白结合 率，小于20%者，则与血浆蛋白结合率很低。体内药物分析稳定性包括:方法稳定性，生物样品稳定性名词解释萃取回收率：从生物样本基质中回收得到分析物质的响应值与标准品产生的响应值的百 分比。特异性：在样品中存在干扰组分的情况下，分析方法能准确专一地测定分析物的能力。限进填料（RAM）在色谱填料的疏水层上覆盖一层亲水层，亲

18、水层允许小分子物质 如药物自由出入于固定相的疏水层，而大分子物质如蛋白质不能渗透进入疏水层，限制其与 固定相的疏水层发生相互作用。精密度：在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。稳定性：一种分析物在确定条件下，一定时间内在给定介质中的化学稳定性。标准曲线：试验响应值与分析浓度间的关系。7、介（基）质效应：用于药品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接影响。8、标准样品：在空白生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于建立标准曲线，计算 质控样品和未知样品中分析物的浓度。9、质控样品：在空白生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于监测生物分析方法的 重复性和评价每一

19、分析批中未知样品分析结果的正确性。10、生物利用度：药物吸收进入体循环的速度和程度。11、缀合物：药物或其代谢物与体内的内源性物质结合生成的产物称为缀合物12、柱切换HPLC技术：指那些能够由阀来改变流动相走向和流动相系统，从而使洗脱液 在特定时间内从预处理柱进入分析柱的技术。13、生物介质：一种生物来源物质，能够以可重复的方式采集和处理。例如全血、血浆、 血清、各种组织等。14、分析批：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。一天内可以完 成几个分析批，一个分析批也可以持续几天完成。15、手性药物：当药物分子结构中某个碳原子上连接的4个原子或基团互不相同时，该原 子就称为手性中

20、心或不对称中心或手性碳原子。相应的药物则称为手性药物。问答题体内药物分析的任务（P3）进行分析方法学研究，提供最佳分析条件；评定各种分析方法的灵敏度、专属性和准确度； 探讨各种方法应用于体内药物分析的规律性问题。为药物体内研究提供数据为临床治疗药物监测提供准确的血药浓度测定值，并对血药浓度进行具体分析和合理解 释，提供药学情报和信息，参与指导临床科学用药、确定最佳剂量、制定药物治疗方案。内源性物质的测定与研究滥用药物的检测体内药物分析的特点（P5）干扰物多样品量一般较少，且多数在特点条件下采集，不易重新获得。由于药物浓度较低，对分析方法的灵敏度及专属性要求较高。有时由于被监测药物浓度较低，需要

21、测定其缀合物及其代谢产物。药物浓度监测的分析方法，要求简便、快速，以便迅速为临床用药及中毒解救提供数据和 情报。实验室应拥有可以进行复杂样品分析的设备。工作量大，测定数据的处理和结果的阐明有时不太容易。生物样品预处理的目的？ （P17）（1）使药物从缀合物及结合物中释放出来，以测定药物的总浓度。（2）生物样品介质组成复杂，干扰多，而药物组分是微量的，必须先经预处理，使纯化富 集。（3）为了适应和符合测定方法的灵敏度。（4）为了防止分析仪器被污染劣化，提高灵敏度，准确度，精密度，选择性。生物样品预处理应考虑的问题？（P18）（1）药物的理化性质和存在形式。（2）待测药物的浓度范围（3）药物测定的

22、目的（4）选用的生物样品类型（5 ）样品预处理与分析技术的关系离线生物样品制备方法（P19）经有机破坏的方法五.1.湿法破坏2.干法破坏3.氧瓶燃烧法去除蛋白质1.加入与水相相混溶的有机溶剂5.加入含锌盐或铜盐的沉淀剂分离、纯化与浓集1.液-液萃取缀合物的水解 1.酸水解法2.加入中性盐6.酶水解法2.固相萃取2.酶水解法3.加入强酸7.加热法4.超滤法六.七.化学衍生法（三）硅烷化 2.酰化 3.烷基化化7.生成非对映异构体衍生化液-液萃取法的优缺点（P24）优点：1.通过萃取可将被测组分自大量内源性物质中分离出来，减少杂质对测定的干扰。2. 操作简单快速、经济实用3.可将萃取液蒸发，使组分

23、富集。4.可一次进行多个样品的萃取 缺点：1.易产生乳化现象2.有机溶剂易挥发、有毒性、污染环境及不能实现自动化。补充：消除乳化现象的方法：1.在萃取前于水相中加入适量固体Nacl,可减轻乳化程度2. 发生轻微乳化时，可经适当转速离心，使水相和有机相完全分开3.发生严重乳化时，可置 低温冰箱中使水相快速冻凝，破坏乳化层，再融化后离心。固相萃取法优缺点（P28）优点：1.引入杂质少2.完全避免乳化的形成3.在优化条件下有较高的萃取率，重现性也较 好4.可以用较少量的样品5.柱子为可弃性柱，无污染5.使用的溶剂大多可与水混合，易于 自动化。缺点：1.价格昂贵2.技术要求高3.批与批之间有差异4.柱子易阻塞，影响分离效果，样品 需经预处理。GC法化学衍生化法的目的及主要的衍生化法（P30）目的：1.使极性药物变成非极性的，易于挥发的药物，使具有能被分离的性质2.增加药物的 稳定性3.提高对光学异构体的分离能力方法：1.烷基化2.醛基化3.硅烷化4.生成非对映异构体衍生化法柱前衍生化法和柱后衍生化法的概念及其优缺点（详见P32）4.紫外衍生化5.荧光衍生化6.电化学衍生液相色谱柱切换法的优点？（P42）（1）含蛋白样品可直接进样，在线净化样品，使预处理过程自动化。（2）分析结果精密度高，分辨率和选择性高，一般无需内标。（3）适于不稳定样品，全部过程在