老年性痴呆的病因及其治疗药物的研究进展概要

1、日山西大学学报（自然科学版27（4:427-431,2004Journal of Shanxi U niversity（N at.Sci.Ed.文章编号:025322395（20040420427205老年性痴呆的病因及其治疗药物的研究进展杨频,李妙鱼（山西大学分子科学研究所，化学生物学与分子工程教育部重点实验室，山西太原 030006摘 要:老年性痴呆（A lzhei m er s D iseaseAD种渐次性的中枢神经退行性 疾病.AD患者在认知功能方面明显下降且伴有严重的行为异常现象 ，因此AD被认 为是危害人类健康的一大综合症.由于AD具有多重分子病理，故对其病因和生化机 理很难达到一

2、致.本文主要阐述一些人们普遍接受的病变机理，并介绍一些有效或潜 在的治疗方案与药物作用机理.关键词:老年性痴呆（阿尔茨海默病；病因;治疗中图分类号：R749,R964 文献标识码:A随着社会的发展，人口老龄化速度在加快.到本世纪中叶，我国将成为世界上老龄 人口最多的国家.随着年龄的增大，智力下降是正常现象，但老年性痴呆（又称阿尔茨 海默病,A lzhei m er s D iseOle,AD 是病理现象，是在 1906 年由 A lo is A lzhei m er医生发现的，描述其为一种与年龄相关的中枢神经系统退化性的疾病，特别是过早 的老年精神衰退，具症状主要表现为记忆力下降，思维障碍以及

3、行为异常等.据研究发 现,AD是一种渐次性的疾病，即患病开始病人显示出的症状较轻微，但这些症状会变 得越来越严重，直到丧失处理日常行为的能力1.据我国1999年调查，发现10%的老 人中已有5.1%的人患了 AD,而且每增加5岁，其发病率就增加近1.85倍.由此可 见,AD已成为威胁人类晚年健康的一大隐患，对其治疗迫在眉睫.对AD的研究最早始于20世纪70年代，目前对其研究已涉及到遗传学、免疫 学、神经学、分子生物学等多个领域，发现该病的病因与多种因素有关，现就其病 因、治疗药物及其作用机理做一介绍.1病因自身因素遗传因素2,3对遗传基因白确立是在20世纪80年代以后,首先发现位于21号染色体

4、长臂中 段的淀粉样前体蛋白 BA PP基因与AD有关，在此基因上有一淀粉样变性蛋白 BA P通过对家族性AD早发型（65岁的研究发现BA PP基因的形式突变造成 BA P 的异常（从A螺旋一 B折叠以及形成沉淀，从而加速老年斑的成熟，促进AD发病.随之发现位于19号染色体的载脂蛋白E（apoE的等位基因在AD发病中也起重 要作用，特别是与AD晚发型（65岁有关，并发现晚发型患者占全部 AD患者的70% 以上.apoE有三种等位基因：apoE2、apoE3、apoE4通过对晚发型 AD家族史调查，结 果发现具有两个apoE4基因者发生晚发型AD的危险性是具有两个apoE3的8倍， 而具有apoE

5、2等位基因者发生晚发型 AD的危险性更低.另外还发现与AD发病相关的其他基因：位于14号染色体的早老素1基因（PS- 1、位于1号染色体的早老素2基因（PS -2以及tau基因（由于过度磷酸化而使tau分 子聚集形成配对螺旋样纤维 PH F,而PH F是神经纤维缠结N FT的主要成分，它与神 经细胞的坏死和程序化死亡密切相关.总之，遗传病学证实AD是一种常染色体多基 因遗传病.神经递质因素1大脑外皮类胆碱神经递质中的乙酰胆碱所传递的信号与认知、学习以及记忆等 有关.乙酰胆碱的不足可导致患者记忆减 日收稿日期：2003209201修回日 期:2003210231作者简介:杨 频（19332男，河

6、北高阳人，教授，博士生导师.824山西大学学报（自然科学版27（4 2004退彳亍为、个性等发生异常.研究发现90%的AD患者脑内缺乏乙酰胆碱，因此日 本学者提出了类胆碱能学说”又称神经递质学说.激素因素4Pagam ini等研究发现使用雌激素的人发生 AD的危险性较不用者低，且随使用 剂量的加大和时间延长降低.Singh雌激素可保护胆碱能神经元，而此神经元被认为 参与学习、认知等功能.因此认为激素水平的下降可能引发神经细胞的损伤.免疫系统机能障碍随着年龄的增大,AD的发病率也明显增加，而增龄与免疫系统衰退、自身免疫 性疾病增加相关，因此可能导致神经纤维变性和老年斑的形成.自由基因素5大量实验

7、从多方面证实了 AD病人脑中氧化强度提高.自由基对膜脂质、蛋白 质以及DNA的氧化作用使细胞膜、能量代谢等多方面均发生破坏性的影响，从而导致神经细胞的死亡，引发AD.兴奋性神经介质兴奋性氨基酸（EAA是中枢主要的兴奋性神经介质，通过与其相应的受体结合参 与中枢神经系统的信息传递6.当内源性谷氨酸低于正常水平时，相关的神经元受 损、功能丧失从而导致AD;当谷氨酸释放过量时，使细胞膜上的钙通道持续激活，大 量钙内流产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病7.环境因素病毒感染研究发现许多病毒感染性疾病可发生在形态学上类似 AD的神经纤维缠结和老 年斑的结构变化，如羊搔痒症，其临床表现都

8、有痴呆症状8.另外炎症也可不同程度的 引发神经细胞的损伤与死亡9.金属元素铝4:铝是一种低毒且为人体非必需的微量元素，是引起多种脑疾病的重要因素 它是多种酶的抑制剂，其毒性能影响蛋白质的合成与神经介质，可使脑内酶的活性受 到抑制，从而使精神状态日趋恶化，因此长期过量摄入铝可导致老年痴呆.电？7:钙是人体的一种必需元素,在正常情况下细胞膜具有将Ca2+泵出细胞外 的功能，维持内环境的稳定.当患AD时，此功能受损，造成钙内流使脑内Ca2+超载，从 而导致神经细胞的损伤与凋亡，减弱患者的认知功能和记忆功能.铜:高铜可增加体内自由基水平，改变脂类代谢，导致动脉粥样硬化，并加速细胞 的老化和死亡10.但

9、也有研究表明铜能有效地抑制蛋白质沉淀的聚积 11,12.具体 如何作用，有待进一步研究.铁:铁在人体新陈代谢过程中起着重要的作用，它直接参与氧的运输与储存.缺铁 将导致免疫功能下降，铁过量或铁平衡紊乱将使其沉积而引发各种疾病.目前人们开 始关注铁在神经系统中的作用.如早期老年性痴呆（AD是由于B淀粉样蛋白的蛋白 质聚合与有氧化活性的Fe3+发生不正常反应，产生具有更高氧化活性的物质，造成蛋 白质的氧化变性和沉淀，从而引发疾病13.锌:锌是许多蛋白质、核酸合成酶的成分，能促进细胞更新、增加免疫功能、强 化记忆力、延缓脑的衰老，但当锌过量时可引起可溶性蛋白质聚积成块14.其他金属：正常N a+通道

10、具有在神经元的胞体、轴突和树突内传播信息的作用 ， 但持久的N a+内流和去极化对神经元有毒性7.神经元钾通道的过度开放可导致神经元兴奋性下降，而持续过度的开放则引起 细胞的损伤和死亡15.中医对AD的认识16虽然现代医学对AD的病因及发病机理的研究已达到分子水平，然而在治疗上 仍没有理想的方法.近年来有学者将治疗AD的希望转向了中国传统医学.中医认为 脑主神明，脑为元神之腑，强调神是思维意识、精神活动的全部体现，而脑又与五脏 的关系密切，尤其是心、肝、肾”因此中医认为AD系老年肾精虚损，精气不能上充 于脑，以至髓海空虚而痰凝血瘀，使脑受损，元神失用，产生各种症状.从临床发病情况 来看,一般可

11、分为三种类型：肝肾虚方，脑失其养；痰浊壅阻，蒙蔽清窍；气滞血瘀，脉络阻 滞.2治疗基因治疗利用重组技术将正常基因替换有缺陷的基因，以达到根治基因缺陷、治疗 AD 的目的，但目前尚不能实现.针对AB淀粉样沉淀的治疗将AB作为疫苗对动物进行免疫，使其产生抗AB的抗体.如:D ale17等用AB 免疫PDA PP转基因小鼠，不仅可抑制AB沉积形成斑块，而且对原有斑块也可明显 消除.已开发的免疫治疗药AN-179218为42个氨基酸的B淀粉样蛋白肽，可诱发吞食淀粉样蛋白的免疫反应.动物实验结果显示AN -1792有助于防止淀粉样蛋白 斑的形成，甚至可清除脑内已有的蛋白斑.另外也可直接注射A B抗体.如

12、:Bard 19等在外周被动注射A B抗体，透过血脑 屏障进入中枢，可防止A B沉积并消除原有A B斑块.但此抗体只有能识别A B斑块 并与之牢固结合才可引发清除过程，如10D 5,3D 6等.提高乙酰胆碱水平类药物根据类胆碱能理论，现已发展了以下六种药物来增加 AD病人的胆碱，分别介绍 如下.乙酰胆碱酯酶抑制剂（A ChE I 120目前对此药物的研究最多，也是目前最常用和有效的药物，它们通过抑制乙酰胆 碱酯酶（A ChE分解乙酰胆碱（A Ch来改善AD患者的认知等功能.他克林（tacrine :1993年第一个获美国FDA批准用于治疗轻至中度 AD的药物， 其缺点是半衰期太短，并且具有肝毒

13、性.多奈哌齐（donepezil :1997年第二个获美国 FDA批准的可逆性A ChE I，具优点是服用方便、作用时间长、药效强、安全性高，不良反应小，并且在药理学方面优于他克林.毒扁豆碱（physo stigm ine :毒扁豆碱属于叔胺类的可逆性 A ChE I，在短期内可 显著改善AD病人的认知能力，其缺点就是不良反应明显，退出治疗率高.加兰他敏（galantam ine :2001年第三个获美国FDA批准的可逆性 A ChE I，是从 石属植物中分离的一种生物碱，其抑制性稍弱于毒扁豆碱，但它易为病人耐受且不良 反应少，初步研究显示其疗效与他克林相当，但无肝毒性.目前正进行 期临床，有

14、望成 为治疗AD安全有效的药物.石杉碱甲（huperzine A :石杉碱甲是中国科学院上海药物研究所从石杉属植物千 层塔中分离得到的一种新生物碱，是我国首创的强效可逆性 A ChE I.其抑制作用强 于他克林，已在国内批准上市.利斯的明（rivastigm ine :利斯的明也是一种可逆性 A ChE I，可选择性结合皮质 和海马等脑区的A ChE RA ChE的抑制时间长，具有安全、耐受性好、无毒等优点 且不良反应轻微，服药一段时间后即可消失.已于2000年被美国FDA批准上市.美曲瞬酯（m etrifonate :它本身不是A ChE I，但在体内可转化为二甲基二乙烯基 磷酸酯（DDV

15、P来抑制A ChE的活性.A ChE I 一般适用于轻至中度 AD患者，可改善病人的症状而不能根治疾病，且A ChE I不是对所有病人有效，尤其是AD晚期患者, 其疗效甚微.但应用A ChE I治疗AD的费用相对较低，因此应用很广.毒蕈碱M 1受体激动剂21目前对此类药物的研究也很多，现就其主要的作一简单介绍.Xano m eli ne :高剂量服用此种受体?动剂可明显改善 AD患者的认知功能和 动作行为能力，但对胃肠和心血管有严重的副作用.目前正在研究寻求避免此类副作 用的经皮给药方案.M ilam eli ne :M ilam eline为非亚型选择性部分毒蕈碱 M 1受体激动剂，可显著

16、提高啮齿动物的认知功能和中枢胆碱活性.Sabco m eli ne hydrochlor ide :Sabcomeline hydroch lo ride为高选择性毒蕈碱 M 1受体激动齐1J ,具有改善认知功能的作用. 但这些药物临床显示的结果并不令人满意，这可能是由于它们较低的生物利用度等 原因.随着研究的深入将会开发出更安全更有效的此类药物.其它的胆碱能药物还有乙酰胆碱释放剂、胆碱前体、烟碱受体激动剂以及M 2受体拮抗剂等.激素类药物美国研究人员发现，使用雌激素可缓解患AD的妇女的症状，其作用可能与其抗 氧化、减少淀粉样蛋白的沉积对细胞的损伤，防止神经细胞死亡等有关.另外加拿大 研究人员

17、发现，男性睾丸素可治疗包括AD在内的多种神经退化性疾病，改善患者的 记忆力等.神经营养因子神经营养因子是一类促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质 .在治疗 AD的研究中，应用最多的是神经生长因子（N GF、脑源性神经营养因子（BDN F等， 但它们均不能通过血脑屏障，只有直接注入脑内才具有神经元保护作用7.目前正在 对具有神经营养作用的小分子肽如 m i m etics 22进行研究.另外还有netrofin 23,该药为认知增强剂，通过提高受损害或退化性神经元中的神经营养因子水平来增强 神经细胞功能，主要用于治疗轻中度AD .自由基消除剂和抗氧化剂此类物质通过消除自由基和活性氧或者阻止

18、其形成，从而来保护神经细胞不被 损伤.目前这类药物主要有：银杏叶提取物（EGB :EGB 6所含的黄酮类成分具有协同氧化、消除自由基、 增强中枢胆碱功能等作用，可明显改善AD患者的认知功能，在德国已被批准用于治 疗AD .褪黑?殷素（m elatonin ,M L T :褪黑激素24是一种由松果体分泌的激素，为人体 内抗自由基、抗氧化作用很强的活性物质.还有研究发现M L T可对抗A B淀粉样 沉淀和Ca 2+内流诱导的细胞凋亡.金丝桃甘（H yp :金丝桃昔6系黄酮类化合物，可改善学习记忆功能障碍，且毒性 较低.924杨频等:老年性痴呆的病因及其治疗药物的研究进展034山西大学学报（自然科学

19、版27（4 2004五味子酚（Sal:五味子酚6是从中药红花五味子中提取的一种活性成分，可用于 延缓衰老，防治AD.姜黄素（Curcym in,Cur:姜黄素是从姜黄咖哩粉香料中提取的化合物.实验证实本 品具有强大的抗氧化和抗炎症作用，且安全性很高2526.其它的自由基消除剂还有：维生素C、维生素E、去铁敏、艾地苯酿、甲磺酸 替拉扎特等7.调节EAA及其受体黄皮酰胺（clausenam ide黄皮酰胺是从黄皮叶中提取的有效成分.已有实验证 实,（22黄皮酰胺能明显增加谷氨酸主要受体NM DA的密度6,促进突触体谷氨酸释放，增加海马突触数，有明显的促智作用.还有研究表明，黄皮酰胺可抗细胞凋亡，对

20、神 经退行性病变有一定的抑制作用27.美金刚（m em antine该产品为非竞争性NM DA拮抗剂.当谷氨酸以病理量释放 时美金刚会减少其神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，美金刚可以改善记忆过程所 需谷氨酸的传递.临床研究表明，美金刚用于AD患者具有较好的耐受性且对严重 AD有显著疗效.其它的EAA s受体拮抗剂如dizoci p line、lico stinel等对神经元也有保护作用 7.抗炎药物非番体抗炎药可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应来延缓AD的发病.研究发现，经常服用阿司匹林等消炎镇痛药物的老年人患 AD的危险性明显降低.因 此像布洛芬、双氯芬酸、蔡普生等消炎药可能成为治疗

21、AD的有效药物.针对金属元素的治疗方案金属螯合剂金属螯合剂主要针对对脑神经细胞有损伤的金属而言，通过螯合此类金属来减 少对大脑的损伤，从而达到改善AD患者的认知、记忆等功能.铝螯合剂：铝螯合剂28通过螯合铝从而减少铝的吸收以及脑组织的铝浓度，来改善患者的认知功能.铜锌螯合剂：如cloqnino l,可使小鼠大脑中的蛋白沉淀减少，从而改善记忆等功 能.钙离子拮抗剂此类药物通过阻断钙通道或者拮抗钙蛋白酶(calpain从而减少因钙内流造成的神经细胞损伤和死亡，达到改善记忆和认知功能的目的.常用的有：尼莫地平、氟桂利 嗪、脑益嗪等7.另外钠钾通道阻断剂7,如利法利嗪(lifarizine、利诺比定(

22、linop irdin等对神经 元也有保护作用.中药对AD的治疗依据中医对AD的认识，得出对AD当治以益肾填精，辅以养心健脾、活血化 瘀、去痰开窍之法.如黄连解毒汤、钩藤散、抑肝汤、当归芍药散等可从不同角度 改善患者的一些症状29.还有研究表明补肾中药通过抑制 A ChE的活性30、抗自 由基损伤31以及调节老年神经内分泌和免疫功能32等作用，来延续脑组织衰老，从 而进一步增强老年人的记忆力.由此可见，补肾中药的药效可能是多成分、多环节、 多途径的综合协调作用结果.以此看来，对AD的治疗目前尚无特别有效的方法，只是能不同程度的改善患者 的一些症状.因此，在我国人口逐渐进入老龄化时，防重于治，也

23、即人在开始进入老年前 期时就开始防治，从而使患病人群大为减少.参考文献：SU G I M O TO H.Structure-activity relati onsh i p s of acetylcho linesterase inh ibito rs:Donepezil hydroch lo ride fo r thetreatm ent of alhei m er s D iseaseJ.P u re A pp l Che m,1999,71(11:203122037.2 SEL KO E D J.A lzhei m ers D iseaseyGesqPheno type,and T re

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