从指南更新看β受体阻滞剂在心力衰竭中的应用

1、 从指南更新看受体阻滞剂在心力衰竭中的应用1心力衰竭：急性心力衰竭 AHF慢性心力衰竭 CHF2治疗目标：CHF：改善生活质量、延长生存期 长期AHF： 改善临床症状、稳定血流动力学 即刻3心力衰竭治疗指南及更新2001： ACC/AHA 慢性心衰诊治指南2005： ACC/AHA 慢性心衰诊治指南2005： ESC急性和慢性心衰诊治指南2007：ACC/AHA 2005 慢性心衰诊治指南更新（Update）2007：中国慢性心衰诊治指南2008：ESC急性和慢性心衰诊治指南4MERIT- HF: 不同严重程度心衰患者的死亡原因 MERIT-HF, Lancet 1999; 353: 2001

2、-07CHF12%SCD64%SCD59%CHF26%SCD33%NYHA IINYHA IIINYHA IVCHF56%other24%other15%other11%5受体阻滞剂在慢性心力衰竭治疗中的作用6175018001850190019502000Digitalis(William Withering, 1785)Discovery of diuretics inodilators1987 ACE inhibitors1998 Beta-blockers1999 Aldosterone antagonists2003 Angiotensin receptor (AT-1) antag

3、onistsApproaches withPrognostic impactApproaches withSymptomatic impact only慢性心力衰竭药物治疗的历程7长期交感神经激活的不良作用引起外周血管收缩以及影响肾的钠排泄而增加心室容量和压力去甲基肾上腺素引起心脏肥厚却限制冠状动脉向肥厚的心室壁供血，造成心肌缺血增加心脏细胞的自主性、增加心脏触发激动和诱发低钾而有促心律失常作用增加心率和增强其它神经体液系统的活性刺激终末端细胞的生长和氧化应激而触发细胞死亡过程或凋亡与这些作用有关的受体有1-，1-和2受体8 90年代2001 -修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因

4、子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键心衰治疗概念的根本性转变： 从短期的、血液动力学/ 药理学措施转变为长期的、修复性策略、目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质 以改善血流动力学为主的药物洋地黄、利尿剂、血管扩张剂、受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂 以改善神经体液调节为主的药物ACEI、ARB、受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂心衰治疗决策的演变91975: Start of the Swedish Group (Waagstein, Hjalmarson; Swedberg) with small studies in patients with CHF1993: MDC trial wit

5、h metoprolol1994: CIBIS I with bisoprolol1996: US-Carvedilol-Program1999: CIBIS II with bisoprolol1999: MERIT-HF with metoprolol2001: BEST with bucindolol2001: COPERNICUS with carvedilol2003: Results of COMET (carvedilol vs. metoprolol) 2003: CIBIS III with Bisoprolol（ -blocker vs. ACEI）大量证据表明-阻滞剂治疗

6、心衰的临床益处10受体阻滞剂治疗慢性心衰的作用-病人总数超过20000例，超过20项安慰剂对照的临床研究证实：减少死亡危险减少心衰症状改善病人的临床状态提高病人的一般状况降低死亡和住院联合终点11ACC/AHA指南中阻滞剂治疗CHF适应证演变类 1. 近期或曾经发生心肌梗死的病人无论其射血分数如何，应当使用ACEI(证据A) 2. 射血分数降低的病人， 无论是否发生过心肌梗死，应当使用ACEI(证据B) 3. 近期发生心肌梗死的病人无论其射血分数如何，应当使用受体阻滞剂(证据A) 4.射血分数降低的病人，无论是否发生心肌梗死，应当使用受体阻滞剂(证据B) 类 1.近期或曾经发生心肌梗死的病人无

7、论其射血分数如何或是否出现心衰症状，均应当使用受体阻滞剂和ACEI(证据A) 2.射血分数降低的病人，无心肌梗死病史和心衰症状，应当使用受体阻滞剂(证据C) 3.射血分数降低的病人，无论是否发生过心肌梗死，应当使用ACEI(证据A) 4. MI后伴LVEF低，不能耐受ACEI时，应用ARB(证据B)2001心衰阶段B2007心衰阶段B12ACC/AHA指南中阻滞剂治疗CHF适应证演变类1. 有液体潴留证据患者应用利尿剂(证据A) 2.无禁忌患者应用ACEI(证据A) 3. 所有无禁忌证的稳定、无明显体液潴留、不需要应用静脉正性肌力药物的患者应用受体阻滞剂(证据A)4. 洋地黄用于治疗心衰症状(

8、证据A) 类1.有液体潴留证据患者应用利尿剂和限盐(证据C)2.无禁忌患者应用ACEI(证据A)3.受体阻滞剂用于所有无禁忌证患者(证据A)4.ARB用于ACEI不耐受(证据A)5.醛固酮受体拮抗剂(B级)2001心衰阶段C2007心衰阶段C 13受体阻滞剂的应用所有左室收缩功能不良病人如无禁忌证，均应使用阻滞剂病情相对稳定： 没有或轻微体液储留或容量不足 近期不再需要使用静脉正性肌力药物14慢性心衰诊治新指南中的进展或变化2007版ACC/AHA指南与2005版比较无重要改变2008版ESC指南提高了醛固酮受体阻滞剂和ARB的证据等级2008版ESC指南他汀类药物作为IIb类推荐，用于所有心

9、衰伴冠心病的患者，可降低住院风险器械治疗：ICD、CRT、CRT-D适应证和推荐等级略有改变15心衰的药物及非药物治疗2008 ESC Guidelines (EHJ)16初始心肌损伤心肌梗死血液动力负荷过重炎症继发性介导因素去甲肾上腺素、血管紧张素机械应激、内皮素炎症性细胞因子、氧化应激心肌重构心肌细胞肥大胚胎基因表型心肌细胞凋亡细胞外基质变化疾病进展症状并发症死亡ACDB心衰发展过程17新的心力衰竭分级方法及治疗策略结构改变心衰症状阶段危险因素 A 前心衰阶段 B 前临床心衰阶段 C 临床心衰阶段 D终末期治疗策略特殊治疗机械循环装置心脏移植预防 积极治疗阻断、延缓心肌重构心功能I 级II

10、、III、IV级IV级A+B18慢性心衰各阶段治疗阶段A BC DI 类 控制易患因素定期评价心功IIa 类使用ACEIARBIII 类营养品阶段A I类心梗史：+ACEI or ARBEF低： 、ACEI手术ICD：心梗40d, EF30%,心功I级存活1yIIb 类ICD：非缺血性心肌病, EF30%,心功I级存活1yEF低 地高辛营养品A+BACEI ARB ICD CRT醛固酮受体拮抗剂地高辛硝酸酯ICD EF3035%,19受体阻滞剂的剂量起始剂量非常小，逐渐增加剂量最大预期剂量不是根据病人对于治疗的反应来调整的可能需要2-3个月才能看到临床疗效注意病人重要生命体征和症状的变化病人应

11、当每天称体重20受体阻滞剂的不良反应体液储留和心力衰竭恶化乏力：观察减量停药心动过缓和传导阻滞：度房室传导阻滞减少剂量低血压：多可消失(尤卡维地洛)、和ACEI在不同时间服用、减少ACEI用量、适当减少利尿剂用量、 -阻滞剂减量或停用21受体阻滞剂比索洛尔 1.25mg QD 10mg QD卡维地洛 3.125mg BID 50mg BID(体重85kg)美托洛尔琥珀酸盐 12.5-25mg QD 200mg QD (缓释剂)22三种阻滞剂可显著降低CHF死亡率34-36%35%EF25%2289卡维地洛COPERNICUS34%(猝死率降低41%)NYHA - 3991 美托洛尔MERIT-

12、HF34%(猝死率降低44%)NYHA - 2647 比索洛尔CIBIS 死亡率下降 CHF严重程度例数-受体阻断剂 研 究 COMET卡维地洛 vs 美托洛尔2000NYHA -40% vs 34% 23在慢性心衰用ACEI治疗有关死亡率和住院率试验多先于使用阻滞剂的此类试验，因此，阻滞剂总是在加用ACEI的基础上，故ACEI应早于阻滞剂应用？许多慢性心衰患者, 特别是老年人(大多数的慢性心衰患者) 经常不能耐受 受体阻滞剂，尤其是在靶剂量ACEI的基础上阻滞剂 vs. ACEI孰先孰后？ 24显示开始单用比索洛尔随后联用依那普利的治疗方案，在减少各种原因的死亡和住院率（联合终点）上，不劣于

13、相反顺序的方案DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320CIBIS III主要目的 阻滞剂 vs. ACEI孰先孰后？25先用阻滞剂同样安全、有效 先用比索洛尔提高早期生存率趋势先用比索洛尔有利于剂量的递增CIBIS 结果支持医生基于对每个患者的个体判断来自由选择在CHF治疗中先用ACEI还是阻滞剂CIBIS 结果26ACEI剂量 vs. 阻滞剂的应用使用阻滞剂前不必使用高剂量ACEI临床试验中，低剂量ACEI阻滞剂效果在改善症状和降低死亡危险方面明显好于较大剂量和靶剂量ACEIPatients need not be taking high doses of

14、 ACEIs before being considered for treatment with a beta-blocker, because most patients enrolled in the beta-blocker trials were not taking high doses of ACEIs. Furthermore, in patients taking a low dose of an ACEI, the addition of a beta-blocker produces a greater improvement in symptoms and reduction in the risk of death than an increase in the dose of the ACEI, even to the target doses used in clinical trials. 2007-ACC/AHA指南1. The NETWORK Investigators. Eur Heart J 1998;19:4812. Packer M, et al. Circulation 1999;100:231227阻滞剂防治心衰，可明显减