药品GMP验证管理

1、 药品GMP验证管理 李 亚 武 2012.91内容提要新修订药品GMP关于验证管理的主要变化验证管理理念及实例说明2新修订药品GMP关于验证管理的主要变化（一）提出确认与验证的概念；提出确认与验证的目的：以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制，即生产的适用性；明确确认与验证范围和程度的确定原则：应当经过风险评估来确定；提出验证状态维护的理念：通过产品/系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态；提出应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性；3 新修订药品GMP关于验证管理主要变化（二）引入了验证生命周期

2、概念：规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段；对验证的时机进行了原则性的规定：采用新处方或工艺的处室验证、变更后的再确认与验证、定期校验等。对验证结果的控制进行了规定：应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁方法、检验方法、计算机系统进行确认与验证实施，并保持验证相关文件；对清洁程序提出明确的验证要求：详细规定了清洁验证的要点和技术要求。45确认与验证的区别确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证： 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列

3、活动。名称英文名称语义适用范围确认Qualification 鉴定、属性认定 具体、针对的对象：如果厂房设施、设备、分析方法；验证Validation 证实、确认或验证 广义的系统：如工艺、计算机系统、清洁方法、分析方法5 验证与确认的联系 验证 （Validation ） 确认（Qualification） *本质上是同一概念 *确认=设备/设施/系统 验证=工艺 *确认是验证的一部分6不同的检验项目在进行分析方法验证或分析方法确认时须进行的验证或确认内容参考下表： 7验证策略及时机验证策略前验证同步验证 回顾性验证再验证（强制性、变更后、定期性）开发性验证验证时机初次验证（采用新的产品处方

4、、新生产工艺）89验证策略的选择验证的类型验证的策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）前验证最佳最佳不适用过于严厉的最佳选择最佳同步验证推荐适用在一定条件可接受如果变更很小，且不影响关键素性，可以使用极力推荐回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否否910质量风险管理工具在验证系统的应用应用领域风险管理目标推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析设施

5、、设备和公用系统的确认有助于基于设施、设备使用的关键性，确定确认的时机、范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析，识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图10验证状态维护主要手段预防性维护保养再校验变更控制工艺监控产品质量定期回顾（如产品质量年度

6、回顾，也是工艺再验证的发起时机）再确认/再验证（按要求或有需要时，如对于产品有风险的无菌生产设备、工艺）1112再验证的类型与方法再验证发起的理由：强制性再验证(无菌操作培养基灌装试验、计量器具强制检定)变更性再验证（物料、设备、系统、工艺及生产质量控制SOP变更）定期再验证（无菌生产灭菌设备、关键区域HAVC等等）系统回顾，发现恶化趋势时验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展)再验证的方法重新实施验证（全部或补充）回顾性验证 1213制作、制造工厂测试 FAT 安装确认 IQ运行确认 OQ SAT设计验证 DQ性能确认 PQ维修、维护报废系统启用工艺验证 PV技术设计开发系统要求质量

7、风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制设备验证生命周期13工艺验证生命周期工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺能够始终如一地传递到优质产品中的科学证据。工艺确认被定义为对工艺设计进行评估，以确认按照设计的生产能够可重现商品化制造。 - FDA 工艺验证：一般原则与规范（ 2011.1 ） 14工艺验证生命周期 工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。包括：产品和工艺的开发过程（即第一阶段工艺设计）；商业生产工艺的确认过程（即第二阶段工艺确认：厂房设计及公用系统的确认、产品商业流通前完成的工艺性能确认），常规商业生产

8、过程中持续的对工艺进行维护使之处于受控状态（即第三阶段持续工艺核实：建立用于识别非预期工艺波动系统并定期评估）。15核实核实（Verification） 除监控外，采用方法、规程、测试和其他评估以确定符合GMP原则。设备、仪器和其他装置有一段时间不用时，再次使用前应核实其功能和校验状态，且结果满意后方可使用。16工艺验证生命周期工艺验证不再是仅仅三个商业批次的生产和检测活动，而是涵盖了工艺生命周期的全过程。介绍了对于工艺性能确认批次的同步放行，而未出现前验证、同步验证、回顾性验证概念。这将影响及对工艺验证管理理念的更新。17验证总计划验证总计划：（Validation Master Plan，

9、 简称VMP），又称验证主计划或验证规划或验证大纲。 是制药企业依据GMP规范和企业产品工艺特殊要求，对某个工厂或项目验证工作的总体安排和部署，是指导验证工作的纲领性文件。WHO验证指南关于VMP定义 VMP 是为整个项目以及总结生产者的全部的观点和方法而建立的保护性验证计划，是一份具有较高水平的文件，用来保证验证执行的充分性。它提供了有关生产者验证工作程序的信息，并说明了验证工作执行的时间安排的细节，包括与计划相关的责任的统计。1819验证计划体系VMP一般要求应对所有的厂房、设施、设备、计算机化系统、与生产、测试或储存相关的规程、方法是否需要确认或验证进行评估；确认：厂房、设施、设备等；验

10、证：生产工艺、分析方法、清洁程序或计算机化系统等；应能反映上述确认和验证活动的状态；应定期回顾；应及时更新。工厂验证主计划SVMPVMP1项目1VP项目2VP项目nVPVMPnVMP219验证总计划要点批准页和目录介绍和目的（目标表）设施设备历史和工艺描述术语表方案描述及列表（验证方案和报告、关键的可接受标准）验证委员会成员职责 培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准分析方法的验证/校验计算机系统验证2010-042020验证总计划要点下次验证的间隔周期下次验证的间隔时间新工艺的周期验证意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检

11、验失败；验证文件管理，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等相关的SOPs列表计划和日程（甘特图）验证的场地2010-042121工艺验证方案要点将要使用的验证方法的描述（如：前验证、回顾性验证、同步性验证）并带有对所选方法的理由说明；产品描述，包括产品名称、剂型、适用剂量和待验证基准批记录的版本；过程流程图表说明关键过程步骤以及监控的关键过程参数；原料列表，包括参考标准和物料代码（如物料清单）；参与验证的设备和设施列表；以及是否经过确认；所有用于验证的测试设备仪表都应该在校验有效期内；产品的定义：终产品的标准；中间过程控制标准；已有药品的相等性；22工艺验证方案要点

12、关键过程参数和操作范围，包括对其范围的理由说明或包含理由说明的其他参考文件；可接受标准；取样计划，包括形式、量和样品数，附随特殊取样及操作要求；稳定性测试要求；若无要求，方案须包含对这一决定的评估理由；记录和评估结果的方法（如：统计分析）；对均匀性研究的要求或现行研究的参考；验证方案须清楚定义试验条件并且说明在验证中如何达到这些条件。23回顾性验证要点 工艺过程在满足以下条件时可以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证： 一直按照市售产品批量规模进行生产，能够很好的理解生产中的工艺过程都并记录下来；有通过药典规定或经过验证实验方法进行检测所得到的充足可靠的验证数据；对关键程序参数和关键质量特性

13、做了规定并进行了控制；建立了工艺过程的中间控制和可接受标准；没有由于操作失误和设备故障之外而引起的任何工艺过程或产品失败；在产品生产中应用的药物活性成分的杂质谱已经建立；同时还应具备：工艺过程没有重大的历史改变；所有关键工艺参数和关键质量特征得可以作为有代表性的历史数据；执行回顾性验证的决定应得到质量部门批准。 即：回顾性验证活动只对于成熟的已进行常规生产的工艺适用，当发生产品组分变更、操作规程、方法或设备变更时不允许使用回顾性验证。24回顾性验证要点 回顾性验证基于历史数据，所涉及的过程包括准备验证方案、报告数据回顾的结果、作出相应的结论和建议。回顾性验证的数据来源包括以下内容：批生产过程记

14、录和包装过程记录；过程控制图表；以往数据资料；变更控制记录（如工艺过程仪器、设备和设施）；工艺过程的性能表现（如工艺能力分析）；已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果。回顾性验证中所选的批次应能代表回顾周期内生产的所有批次（包括不符合质量标准的批次），并且批数应足够多。 通常回顾性验证需通过1030 个连续批次的数据进行检查，但如果有合理的理由，批数可以减少。为了获得足够数量或种类的数据，回顾性验证可能需要对留样进行额外测试。25工艺验证报告要点题目、批准日期和文件编号；验证目标和范围；实验实施的描述；结果总结；结果分析；结论；偏差和解决方法；附件（包括原始数据）；参考资料（包括验证方案号和版

15、本号）；对需要纠正缺陷的建议。26确认要点（一）、设计确认（DQ）：设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设计所进行的审核活动。用户需求说明文件（URS）：从用户角度对厂房、设施、设备等所提出的要求。 -法规方面的要求（GMP 要求、环保要求等)； -安装方面的要求和限制（尺寸、材质、动力类型、洁净级别等); -功能方面的要求; -文件方面的要求（供应商应提供的的文件及格式要求，如图纸、维护计划、使用说明、备件清单等）。技术规格说明文件（TS）：从设计者角度对厂房、设施、设备等怎样满足用户需求所进行的说明。 -根据URS中的条款准备，其中应包括必要的技术图纸等。对比户需求说明和技术规格说

16、明： -需求条款与设计条款进行逐条的比对； -每一条需求和技术规格单独编号；风险分析：确定后续确认工作的范围和程度，并制定降低风险的措施。27确认要点(二)、安装确认 （IQ）： 1、设备、设施、管路的安装以及所涉及的仪表应对照工程技术图纸及设计确认文件进行检查； 2、供应商提供的操作指导、维护和清洁的要求等文件应在安装确认过程中收集并归档； 3、新设备的校准需求和预防性维护的需求应在这一阶段定义。 安装确认应包括以下的检查项目但不局限于：到货的完整性 -将到货的实物与订单、发货单、DQ 文件等进行对比 -检查设计确认文件中所规定的文件（如操作说明、备件清单、图纸等）是否齐全 -材质和表面：

17、-检查直接接触产品的设备材质类型和表面的光滑程度 -检查可能对产品质量产生影响的其它物质（如润滑剂、冷却剂等）28确认要点安装和连接情况 -对照图纸检查安装情况（机械安装、电器安装、控制回路等） -加工情况（如焊接、排空能力、管路斜度、盲管等） -设备等的标识（内部设备编号的标识、管路标识等） -检查设备设施等与动力系统（如供电）的连接情况 -检查设备设施等与公用设施（如压缩空气系统、冷水系统等）的连接情况初始清洁校准 -应对厂房、设备、设施等的控制或测量用的仪表等进行校准需求的评估 -对需校准的仪表等建立校准方法 -完成初始校准文件 -收集及整理（归档）由供应商提供的操作指导、维护方面的要求

18、 -建立设备设施等的工作日志（logbook） - 技术图纸等的审核（确认为最新状态）29确认要点（三）、运行确认（OQ） 1、测试项目应根据对于工艺、系统和设备的相关知识而制定； 2、测试应包括所谓的“最差条件”即操作参数的上下限度 3、测试应重复足够的次数以确保结果可靠并且有意义。 运行确认应包括以下内容但不局限于：功能测试 - 设备的基本功能 -系统控制方面的功能（如报警、自动控制等） -安全方面的功能（如设备的急停开关功能，安全联锁功能等）培训：在运行确认结束之前，应确认相关人员的培训已经完成，其中应至少包括设备操作、维护、以及安全指导方面的内容。检查OQ 中所使用到的测量用仪器：必须

19、确保运行确认中所使用的测量用仪器仪表等都经过校准。30确认要点检查相关文件的准备情况（以下文件都应在运行确认结束前完成） -操作规程：与设备设施操作、清洁相关的操作规程应在运行确认过程中进行完善和修改并在运行确认结束之前完成 ； -预防性维护计划：新设备已加入企业预防性维护计划中； -校准计划； -监测计划。（四）性能确认（PQ） 1、是通过文件证明当设备、设施等与其它系统完成连接后能够有效的可重复的发挥作用， 2、在有些情况下也可以将性能确认与运行结合在一起进行。 性能确认中：可以使用与实际生产相同的物料，也可以使用有代表性的替代物料（如空白剂）；测试应包含“最差条件”，例如在设备最高速度运

20、行时测试。31非无菌产品工艺设备再确认要点 -定期回顾主要生产产品的概述与产品生产相关的设备预防性维护计划表设备的变更情况（相同备件）设备的定期校验结果检查设备书面的预防性维护(PM)计划：设备名称、编号、负责部门或人员、具体维护内容、每一项维护项目的时间及期限、频率（是否基于设备用途、经验、风险分析及供应商建议等制定）检查PM计划执行情况及出现的偏差、变更，必要时采取的CAPA32非无菌产品工艺设备再确认要点 -定期回顾设备维护记录：包括设备使用日志以及专门详细记录维修活动的维修工单 使用日志：记录所有的操作活动 维修工单：实施维修活动的过程文件设备维护与维修：发生原因及频度,采取的措施，重

21、大维修历史 设备定期更换备件 使用润滑油回顾报告：评估验证状态的维持、建议及再确认的需求33洁净室及空调净化系统验证（举例）验证程序中实施风险评估实例；建筑系统验证；空调净化系统的控制与监测系统验证34验证程序中实施风险评估风险评估技术是关键公用设备验证方法的一部分。可利用故障模式影响分析（FMEA）、危害分析关键控制点（HACCP）等风险管理工具进行描述。风险评估原则： 什么可能出现错误？ 事件对系统或工艺的严重性有多大？ 事件发生的可能性有多大？ 事件的可检测性有多大？35 验证程序中实施风险评估 -在HAVC故障的情况下，系统所有部件各自对实现系统的特定性都有影响； -假设一空气处理机组

22、由鼓风机、预过滤器、加热盘管、冷却盘管、传动带、电机、自动阻尼器等部件组成。 部件 鼓风机/风扇 传动带 电机什么可能出现错误？控制柜损坏传动带断裂过载/停车及不能停车性能影响无空气流无空气流中断关键区域气流严重性严重（4）重大（3）重大（4）可能性低（2）中（3）低（2）可检测性高（1）中（2）中（2）RPN8 (低)18（高）16（高）安装确认影响低（制造商报告及足够的查证）高（施工材料的查证及皮带轮安装）高（负荷的查证/检查鼓风机性能曲线）36建筑系统验证-DQ范围：证明已批准的工艺性能需求已纳入到设计规范、建筑部件的选择中。目标：证实所选的设计标准与预期的运行以及性能标准一致。包括证实

23、施工与工艺技术标准符合用户最初指定的要求，对在验证总计划中的URS或功能标准的所有变更已经审核、证明或获得批准；系统描述：-环境分级；-描述或参考在这个环境下生产的产品标准；-工艺所需要特定条件的房间设计标准；-建筑部件与材料选择的设计与指南；-参考可能应用的建筑法规；-系统或部件的测试和确认要求，包括现场或在制造商处；-进行关键系统或装置的建造、安装、测试与验证的人员资质要求。37建筑系统验证-IQ范围：证实所有的建筑部件已经安装完毕 -设计和工程文件中规定的； -所需公共设施（电力、压缩空气系统等） -安装在指定的位置； -特定的相同材料进行施工； -安装使用规定的工艺。 -证实正确反映系

24、统部件的竣工图、操作手册、目录、材料以及相关文件。目标：证实建筑部件是什么。通常已在DQ中已描述，或在批准的变更后添加部分。制造商部件的证实：提供已经安装的部件目录，与批准的标准相比较。提供的文件 -采购订单（部件标准目录、证实设备已按照批准的图纸进行了安装等） -施工工艺查证 -查证建筑部件维护与清洁SOP草案与终稿（现行版） -查证公共设施的连接 -变更或更换部件 -查证运行维修程序 -查证润滑剂导致的潜在环境风险 -查证关键系统变更要求的程序 -竣工图纸清单与查证38建筑系统验证-OQ范围：证实所有的系统部件符合最终设计和标准，包括批准的变更设计和标准，证明其可以满足运行要求目标：证实特

25、定建筑部件按照特定关键系统的验收标准进行运行。主要内容： -测试系统的单个部件，比如灯具、连锁装置等 -查证建筑部件所有的SOP。没有这些批准的SOP，OQ是无效的（重现系统的工作条件） -OQ测试：比如风管、过滤器泄露试验39建筑系统验证-PQ一般不需要特别的PQ方案，可将其作为HAVC系统方案的一部分来执行。清洁与消毒验证。可作为HAVC系统PQ的一部分来验证，且在此之前，所使用的清洁与消毒剂应经过确认，证明在受控环境特定表面上的浓度是有效的。人员操作验证。分几个阶段进行（从受控环境有关GMP概念、到更衣操作、接触碟取样评估等）；40HAVC的控制与监测系统验证- PQ目的：通过环境控制系

26、统和HAVC系统过程模拟或实际实施在静态条件下收集（对确定基准有利，因此不需提供系统的符合性证明）；在动态情况下进行测试（实际或模拟的条件尽可能接近真实过程）系列测试。如在PQ之前有变更，需重新验证。 -温湿度控制测试 -空气洁净度测试（非活性粒子计数） -气载生物负荷测试； -表面生物负荷测试。41气载生物负荷测试取样点选择ISO14698洁净室与相关受控环境-生物污染控制第一部分：一般原则和方法HACCP(八个基本原则) -定义过程风险并进行分类（低、中、高）； -定义产品可能处于风险的过程阶段或步骤； -识别关键控制点（人员操作附近区域、产品暴露处、关键环境与非关键环境的传输和连接区域）

27、； -定义在关键控制点消除或减少风险需要的环境水平或限度； -定义每个关键控制点的监测方案； -定义在达到或超过特定限度时的纠正措施计划； -建立适当记录保存系统来记录结果； -建立数据分析评价系统，以确定系统执行状态。 42HAVC的控制与监测系统验证项目测试空气系统平衡与压差测试压差负荷测试温度与相对湿度检测43空气系统平衡与压差测试测试目的 证明HAVC系统符合特定的有关空气输送到受控环境的量的设计标准，并且是能够保持与相邻环境之间的压差梯度； 空气平衡的调整承建商实施； 用于推荐的程序和记录来识别平衡时，所获得的数据记录到OQ中。44空气系统平衡与压差测试可接受标准送风量与回风量应当符

28、合特定的范围；应能保持所规定的房间的压差。45空气系统平衡与压差测试测试程序 数据应由校验过得设备，如热风速计、电压力计、风量罩等测得。 测量气流应当在全部HAVC运行的条件下进行。关注： -送风与回风侧； -风管一级与二级干线； -终端空气过滤器或散流器； -房间排气装置与散流器；46空气系统平衡与压差测试 应当在系统运行条件下测量压差：通过运行可能影响压差梯度的排气系统来对整个系统进行挑战性测试。 记录目标值与最终值。 -相关联不同洁净级别的房间（环境）的压差； -一旦获得空气平衡数据与压差数据，应与设计标准比较；-一般记录三次平衡数据与压差实验数据。47压差负荷测试目的：在一个交互系统中

29、，或者几扇门可以同时打开的区域，必须确定在负荷条件系统是如何工作的。应记录同一区域几扇门同时打开或HAVC发生故障时的基础压差。（静态条件）可接受标准：确定系统不能满足负荷的点。记录不同压差达到限度的时间点。测试程序： -开门和关门顺序（矩阵表模拟）； -应用组合模拟开门顺序。逐个打开，直至系统压力无法维持。 - 对进入开启门的气流用视觉可观察的烟雾来进行录像。48温度与相对湿度检测目的：确定洁净室HAVC系统的容量，以维持空气温度、相对湿度在指定限度内。检测仪器：比如HANNA数字温湿度仪检测条件：静态可接受标准：平均温度：19-21 ；平均相对湿度45-65%检测程序： -检测进行前完成全

30、部气流平衡； -检测前HAVC系统至少连续运行24小时； -洁净室划分的检测网格不大于40m2（注：气流流速每个过滤器划分成2个检测网格）； -温湿度计置于检测网格中心，地面以上1m处； -各网格的读值需要被记录； -平均温度、平均相对湿度根据检测数据进行计算。49溶出度仪IQ要点第一部分 确认收到的仪器为订购的仪器1.1 文件的确认1.2各仪器部件的确认第二部分 仪器的鉴定2.1溶出仪系统工作站的鉴定2.2 溶出仪各部件的鉴定第三部分 仪器的描述第四部分 阅读溶出仪系统的操作手册第五部分 阅读标准操作规程5.1 SOP：仪器的操作5.2 SOP：分析人员的培训5.3SOP：维护5.4SOP：校正5.5SOP：溶出的评定5.6SOP：变更的控制第六部分 阅读安全注意事项9.10 温度控制装置第七部分 对安装条件的确认7.1 安装位置的确认7.2 实验室环境7.3 水源位置和废弃物区域7.4 放置仪器所需的实验台规格7.5 实验台的承重能力和表面水平度7.6 可用的电源插座50溶出度仪IQ要点7.7 电路