脑胶质瘤化疗泰道相关研究

1、关于脑胶质瘤的化疗泰道的相关研究第一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）研发历程1984，Cancer Research Technology Ltd.首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用1992，替莫唑胺期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用1992，先灵葆雅与Cancer Research Technology Ltd.签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权1993，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号： 5260291 ），有效期至2013年11月1999，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤2002，先灵葆雅替莫

2、唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书（公开号CN 1345240A）2005，EORTC 26981国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位2005，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤2008，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤第二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）Denny BJ et al. Biochemi

3、stry 1994;33:9045替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药物AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子 第三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。第四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月替莫唑胺作用机制示意图第五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月替莫唑胺引起DNA甲基化的位点位置/碱基 % 总加合物细胞毒作用O6 鸟嘌呤 5高N7 鸟嘌呤70低N3

4、 腺嘌呤 9低其他部位16低尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的加合物的比例最少仅约为5，但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045第六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收 达峰时间 ( Tmax) = 0.39 1.33 h可透过血脑屏障脑脊液:血浆 = 28 30%快速排泄，重复用药无蓄积作用半衰期（t ）= 1.8 h第七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月口服方便，生物利用度接近100%N

5、ewlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.第八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月重复用药，无蓄积性毒性Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.第九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶第十张，PPT共

6、四十七页，创作于2022年6月 SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的安全性非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6% ）恶心与呕吐轻中度，呈自限性标准止吐治疗容易控制头痛常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系无中枢神经系统毒性无脱发成人和儿童均良好耐受未发现继发性器官毒性反应第十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月SPRI, data on file泰道（替莫唑胺）的安全性血液学不良反应轻中度骨髓抑制 容易处理，在 7 10 天内恢复最低点于每 28 天周期的第 21 28 天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板减少症 中性粒细胞减少症替莫

7、唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为 7%第十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Sen. Ted Kennedy第十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Sen. Ted KennedyABC News: 15 months, Standard treatment, Standard survival. 第十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. EORTC 26981研究：多形性胶质母细

8、胞瘤治疗的里程碑III期试验替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益第十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月研究背景术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著延缓患者的中位生存期本研究的目的是为了比较术后单独放疗与替莫唑胺同步放化疗及辅助化疗长期治疗疗效及安全性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 Stupp R et al. N Engl J Med 20

9、05;352:987Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005. 年龄 18 70 岁组织学证实 GBM多中心、对照WHO 体能状态 2无立体定向或近距离放疗总生存期无进展生存期安全性生活质量替莫唑胺同步放化疗巩固化疗随机单独放疗替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；随后150 200 mg/m2，第1 5天，每28天重复06101418222630周放疗: 每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GY研究设计第十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月患者入选标准新诊断，组织学确认的多形性胶质母细

10、胞瘤1870 岁WHO 体力状态评分 0-2活检或手术后6周内之前未接受过化疗或放疗血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好书面知情同意书Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月研究对象本研究为国际III期多中心临床研究（EORTC26981/NCIC）：15个国家、85个中心参与共入组573例患者（1870岁之间）随访时间：5年所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤 患者皆已接受了外科切除术Stupp R et al. N

11、Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月单独放疗n=286替莫唑胺同步放化疗n=287平均年龄,岁57(2371)56(1970)男/女 (%)61/3964/36PS 01 vs 2 (%)88/1287/13基线使用皮质激素(%)7567切除手术8483仅仅活检1617患者基本特征Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):4

12、59-66.第二十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的无进展生存期Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第二十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的中位生存期Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630风险人数替莫唑胺联合放疗单独放疗第二十二张，PPT共四十七页

13、，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效A组为小于50岁、WHO体力状态为0级的患者，B组为小于50岁、WHO体力状态为1至2级或大于50岁的患者，MMSE评分大于等于27，两组患者均为预后较好的患者两组数据表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第二十三张，PPT共四十七页，创作于2022年6月替莫唑胺同步放化疗对预后不良患者仍有显著治疗意义C组患者为

14、大于50岁，MMSE评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好图中Kaplan-Meier曲线表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第二十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月5年随访结果：泰道（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗具长期生存获益Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的2年、

15、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗第二十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量对参加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访评估图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.第二十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测自放疗第1天至放疗最后一天，每日口服 TMZ 75 mg/m2 (每周7 天)

16、，(最多49 天,理论上至少持续 40天)放疗前1小时口服替莫唑胺第1天口服止吐药预防 eg.1-2天: 5HT3 拮抗剂 (e.g.昂丹司琼4 mg)3-4天:甲氧氯普胺 或多潘立酮片10 mg5天后: 不使用任何止吐药每日放疗，周一到周五，每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GY每周检查全血细胞计数使用以下药物预防卡氏肺囊虫每4周吸入喷他脒（ Pentamidine ）增效联磺片每周3次Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第二十七张，PPT共

17、四十七页，创作于2022年6月3-4级毒性单独放疗n=286%替莫唑胺同步放化疗n=287%贫血01白血球减少症03嗜中性白血球减少症04发热性中性粒细胞减少症01血小板减少症03疲劳/体力状况69皮疹/皮肤科11恶心/呕吐11感染23视力11血液学毒性非血液学毒性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第二十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性Stupp R et al. N Engl J M

18、ed 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第二十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）耐受性良好最常见的血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症通常在1-2周内迅速恢复未发现有累积的骨髓抑制替莫唑胺同步化放疗期间3-4级血液学毒性发生率仅7%替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第三十张，PPT共四十七

19、页，创作于2022年6月EORTC 26981研究：结论替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗与单独放疗相比显著延长患者的无进展生存期显著延长患者的中位总生存期显著延长患者的5年生存率对于预后良好的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗可以达到最大疗效对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗同样具有显著治疗意义替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有良好的安全性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.第三十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月替莫唑胺标准方案(5 d

20、ays / 28 days)治疗复发GBMWKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.第三十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月组织学证实 GBM放疗 亚硝基脲化疗失败KPS 评分 70无立体定向或近距离放疗（n=179）替莫唑胺200 mg/m2/天或150 mg/m2/天6 个月无进展生存期 甲基苄肼 150 mg/m2/天或125 mg/m2/天随机化WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.研究设计第三十三张，PPT共四十七页

21、，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.第三十四张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）显著提高复发GBM患者的缓解率WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.第三十五张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）显著改善复发GBM患者生活质量WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):5

22、88-593.第三十六张，PPT共四十七页，创作于2022年6月替莫唑胺剂量密度方案（7 day on/ 7 day off）治疗复发GBM的疗效和安全性评估Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.第三十七张，PPT共四十七页，创作于2022年6月 研究设计90例复发胶质瘤患者入组（其中包括64例GBM、9例AA、2例AO 、9例LGG） TMZ 150mg/m2/d d 1-7, d 15-21,q28天 12个周期 主要研究终点: GBM患者的6个月无进展生存率、总体人群的毒性Wick A, e

23、t al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.第三十八张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.（95% CI,17-26周）第三十九张，PPT共四十七页，创作于2022年6月泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361. 无机会性感染和毒性死亡 总计13名（14.4

24、 %）患者出现4 级血液学毒性 4 级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋 巴细胞减少和血小板减少，未见4 级贫血血液学毒性发生情况第四十张，PPT共四十七页，创作于2022年6月Caroline Happold，J Neurooncol (2009) 92:4548ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物治疗复发的胶质瘤第四十一张，PPT共四十七页，创作于2022年6月ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物：无进展生存率（95% CI, 2.49-2.90）Caroline Happold et al.J Neurooncol 92(2009):45-48.第四十二张，PPT共四十七页，创作于2022年6月ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物：客观缓解率Caroline Happold et al.J Neurooncol 92(2009):45-48.第四十三张，PPT共四十七页，创作于20