合理使用抗生素

1、合理使用抗生素不合理使用抗菌药物的危害细菌产生耐药性菌群失调，导致二重感染药不对症，感染加重恶化引起药源性不良反应,轻者感到不适,不便,重者致残,死亡浪费药物资源,增加医疗费用负担 细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多对抗耐药的新药的不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLsESBLs的基本概念英文 Extended Spectrum Beta-Lactamasee译文的缩写-ESBLs，即超广谱-内酰胺酶

2、该酶由质粒介导，可水解三代头孢菌素如头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松和氨曲南等新型广谱头孢菌素；其活性可被酶抑制剂抑制属Bush分类中 2be酶，在TEM-1、TEM-2 和 SHV-1基本结构基础上有14个氨基酸突变而致代表菌株为肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌ESBL质粒上常携带其它耐药基因，可呈多重耐药性14%16%肺克耐药对头霉素多敏感，对碳青霉烯类敏感什么是AmpC酶？革兰阴性杆菌染色体介导的、由AmpC基因编码所产生的头孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶产生机制ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，持续高产AmpC酶接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10100倍），去

3、除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平类型诱导型、结构型、质粒型常见菌：肠杆菌属(阴沟、产气)、枸橼酸菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌、吲哚阳性的变形杆菌、摩根变形菌、普罗威登斯菌三代头孢杀灭了其他敏感菌选择出高产AmpC酶的突变耐药株病原菌高产AmpC酶的突变耐药株高产AmpC酶的突变耐药株大量繁殖，耐药广泛传播三代头孢选择出高产AmpC酶的突变耐药株并使其大量传播ESBLs与高产AmpC的差异ESBLs 高产AmpC耐药谱多重多重三代头孢耐药耐药四代头孢部分敏感敏感棒酸敏感不敏感哌酮/舒巴坦多敏感耐药 PIP/三唑多敏感耐药头霉素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感SSBLESBLAmpCMRSA：

4、Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis耐甲氧西林表皮葡萄球菌*耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义：对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药万古霉素和替考拉宁极少耐药CoNS：Coagulation N

5、egative Staphylococcus 凝固酶阴性葡萄球菌磺胺类(百浪多息)20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。抗菌药物 “大爆发”抗生素：万用灵药？ 随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再

6、那么强大产生耐药性、二重感染出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”新出现或“卷土重来”的感染HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌非典型性肺炎、马尔堡病毒美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元抗菌药物的滥用及耐药问题 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14 。2003年度上海与国际药品销售比较抗菌药物所占全部药物份额 上海

7、：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药滥用误区抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种一种抗菌药物即可达到药效的却用23种口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射耐药性Result of antibiotic abuse滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。 细菌为什么会对抗药药物产生耐药性 细菌产生抗生物质 人类提取这种抗

8、生 物质制成抗生素 细菌被抗生素诱导 产生灭火酶或改变 代谢途径以求生存 人类开发新抗生素细 菌不断受到选择压力 抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用 细菌自我保护自然界抗生现象 抗生素治疗细菌感染 发挥抗菌作用 细菌对所接触 抗生素产生耐药性 细菌不断发生基因 突变发展耐药性 细菌发展为高耐 药菌与多重耐药菌 全球关注的高耐药多重耐药菌 多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 万古霉素耐药肠球菌 VRE(VREF） （万古霉素耐药屎肠球菌） 青霉素耐药肺炎链球菌 PRSP 三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌 细菌耐药机制

9、细菌产生灭活酶灭活抗生素细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合图1 细菌4种耐药机制示意图05年ATS指南与96年指南的比较HAP涵盖范围扩大和界定更明确HAP：无气管插管患者在入住医院病房48h后发生的肺炎VAP：气管插管48-72h后发生的肺炎。某些HAP病情加重而 需要插管其处理与VAP相似。HCAP:下列肺炎病人 最近90天在急性护理医院住过2-3天； 居住在护理之家或长期护理机构； 在医院或门诊部接受透析治疗。05年ATS指南与96年指南的比较05年AT

10、S若干新的观点:病原学诊断方面强调定量或半定量培养。在过去72h内没有更换过抗生素的病人如果下呼吸道标本培养阴性则可以停用抗生素。早期适当的、广谱抗生素治疗并给予足够剂量可优化抗生素疗效。经验性治疗方案应包括与病人近期所用药物不同的药物。取得下呼吸道病原菌培养结果和出现临床治疗效果的病人应考虑降阶梯治疗。已接受初始适当治疗的、非复杂性HAP、VAP或HCAP，有良好治疗效果且证明为非发酵革兰氏阴性菌感染者推荐短程治疗（7-8天）。新增加治疗效果评估和处理。多重耐药(MDR)病原体引起HAP、VAP和HCAP的危险因素迟发型HAP和VAP（第5天或以后）。由多重耐药（MDR）病原体引起的可能性较

11、大，而且与患者的发病率和死亡率增加相关。90天内接受过抗生素治疗或曾经住院的早发型HAP患者。这类患者发生MDR病原体感染的危险性更大，必须和迟发性HAP或VAP患者接受相似的治疗。在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药。免疫抑制性疾病和/或治疗。引起HAP/VAP最常见的MDRG-病原菌-铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌对许多抗生素类药物具有固有的抗药性耐药性由外排泵介导，外排泵的表达可能始终存在或由于突变而上调美国对哌拉西林、头孢他汀、头孢吡肟、其他氧亚氨基-内酰胺类、亚胺培南和美罗培南、氨基糖甙类或氟喹诺酮类的耐药性正在上升外膜孔通道（OprD）表达降低可引起对亚胺培南和美罗培南的耐药，或根据Op

12、rD的变化，发生针对亚胺培南的耐药，但不对其他-内酰胺类耐药目前一些铜绿假单胞菌的MDR分离株仅对多粘菌素B敏感起始经验治疗晚发型或具有MDR病原菌RF的HAP、VAP和HCAP和所有重症感染患者MDR病原菌抗生素*联合治疗铜绿假单胞菌肺炎克雷伯杆菌（ESBL+）不动杆菌属抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦）加抗假单胞菌氟喹诺酮类（环丙沙星或左旋氧氟沙星）或氨基糖甙类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）*抗菌活性范围、抗生素的有效剂量、药动学特性、各种抗菌药物的 不良反应和单药治疗的作用都经过委员会的

13、仔细审核HAP、VAP和HCAP起始经验治疗的成人静脉用药剂量 抗生素 剂量 (肝肾功能正常的成年患者)抗假单胞菌头孢菌素类 头孢吡肟 头孢他定碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂类 哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类 左旋氧氟沙星 环丙沙星万古霉素利奈唑胺 1-2 g 每8-12h 2 g 每8h 500 mg 每6h 或 1 g 每8h 1 g 每8h 4.5 g 每6h 7 mg/kg 每天 7 mg/kg 每天 20 mg/kg 每天 750 mg 每天 400 mg 每8h 15 mg/kg 每12h 600 mg 每1

14、2hATS关于初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用的要点和推荐特殊抗生素选择应根据当地微生学资料、费用、有效性和处方限制等因素考虑（等级II）。HCAP治疗应考虑耐药病原菌可能性，而不必考虑住院发生肺炎的时间（等级II）。不适当治疗（病原菌对所用药物不敏感）是增加病死率和延长住院时间的主要危险因素，也是造成耐药的最常见相关因素（等级II）。延误最初适当的抗生素治疗会增加VAP病死率，因此决不应该在临床不稳定的病人为了进行诊断检查而推迟抗生素治疗。参考指南选择治疗可以使抗生素治疗更恰当，但应结合本地情况（等级II）。ATS关于初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用的要点和推荐不适当的治

15、疗（病原菌对所用抗生素不敏感）是HAP患者死亡率过高和住院时间过长的主要危险因素之一，耐药菌通常是与不适当治疗有关的病原菌（等级II）。为近期使用过抗生素的患者选择经验性治疗时，应尽量使用不同类别的抗生素，因为近期治疗提高了发生不适当治疗的可能性，同时同类抗生素可能发生耐药倾向（等级III）。经验性治疗需要使用合理剂量，以保证最大疗效（等级I）。适当的起始经验治疗应努力将疗程从传统的14-21天缩短至7天，只要证明病原体不是铜绿假单胞菌，并具有良好治疗反应（等级I）。ATS关于初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用的要点和推荐铜绿假单胞菌感染推荐联合用药，因为单药治疗易发生耐药。虽然联合用

16、药不一定能防止耐药，但可以避免治疗不当和无效（等级II）。对不动杆菌最具抗菌活性的是碳青霉烯类、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。没有资料联合治疗能改善结果（等级II）。如果分离到产ESBL肠杆菌科细菌应避免使用三代头孢，最有效的药物是碳青霉烯类（等级II）。抗生素限制政策可以减少特殊耐药菌的流行。抗生素处方的多样化（heterogeneity）包括循环用药可以减少整体耐药率。但是远期效果尚不清楚（等级II）。门诊CAP病原体肺炎链球菌 9%20% 肺炎支原体 13%37%（血清学） 肺炎衣原体 17% 军团菌 0.7%13% 病毒 36% 40% 50%未能诊断-内酰胺类：阿莫西林/克拉维酸、头孢呋

17、辛酯、头孢曲松、头孢他啶大环类脂类：阿奇霉素、克拉霉素新氟喹诺酮类：左氧氟沙星、莫西沙星ATS、中华医学会呼吸病学会治疗指南推荐方案中的常见抗生素阿莫西林/克拉维酸及头孢呋辛 被推荐用于可能发生耐药肺炎链球菌感染的CAP患者的治疗住院CAP病原体肺炎链球菌 20%60%流感嗜血杆菌 3%10%金黄色葡萄球菌肠道革兰氏阴性菌军团菌 肺炎支原体肺炎衣原体病毒各占10%以下吸入性肺炎3%6%20%70%未发现病原菌I 组：门诊病人，无心肺疾病，无危险因素病原体 治疗肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体（单独或合并）流感嗜血杆菌呼吸病毒其它军团菌结核分支杆菌地方真菌新大环内酯类：阿齐霉素或克拉霉素或多西环素

18、不包括HIV危险；50%90%病人无病原学；红霉素对流感嗜血杆菌无效；许多肺炎链球菌分离株对四环素耐药II 组：门诊病人有心肺疾病和/或RF病 原 体治 疗肺炎链球菌(包括DRSP)b-内酰胺类肺炎支原体(口服头孢泊肟、头孢呋肟、肺炎衣原体高剂量阿莫西林、阿莫西林混合感染(细菌+非典型病原体或病毒) /克拉维酸。或胃肠外头孢曲流感嗜血杆菌松、随后口服头孢泊肟)肠道GNB呼吸道病毒大环内酯类 或 多西环素 卡他莫拉菌、军团菌、厌氧菌或结核菌、地方性真菌抗肺球氟喹诺酮类(通常单用)不包括HIV危险；50%90%病人无病原学；大剂量阿莫西林1g,q8h，可加多西环素病 原 体治 疗肺炎链球菌(包括D

19、RSP)静脉应用b-内酰胺类流感嗜血杆菌(头孢噻肟、头孢曲松、肺炎支原体氨苄西林/舒巴坦、高肺炎衣原体剂量氨苄西林)混合感染(细菌+非典型病原体) 厌氧菌 静脉/口服大环内酯类病毒或多西环素军团菌 或其它：结核菌、地方性真菌静脉用抗肺球氟喹诺酮类(单用) 卡氏肺孢子虫IIIa 组：住院病人有心肺疾病或危险因素病 原 体治 疗肺炎链球菌静脉应用阿奇霉素(单用)流感嗜血杆菌若过敏或不能耐受则用肺炎支原体多西环素和b-内酰胺类肺炎衣原体 或混合感染(单独或作为混合感染) 抗肺球氟喹诺酮类(单用)病毒军团菌其它IIIb 组：住院病人无心肺疾病和危险因素1/31/2无病原学；抗假单胞药对DRSP有效，但对这组人群不推荐常规使用病 原 体治 疗肺炎链球菌(包括DRSP) 静脉应用b-内酰胺类，军团菌(头孢噻肟、头孢曲松) 流感嗜血杆菌+肠道GNB静脉大环内酯类(阿奇霉素)金葡菌 或肺炎支原体静脉氟喹诺酮类呼吸道病毒其它IVa 组：ICU住院病人，无假单胞危险病 原 体