2013.04.09+襄阳-偏差管理PPT

1、2013.04.09 襄阳 概述偏差识别及分类 偏差调查 偏差处理小结提纲2概述-基本概念 什么是偏差？ 背离已批准的指令或已建立的标准。Departure from an approved instruction or established standard.偏差的适用范围适用于药品生产Manufacturing的全过程。3什么是偏差管理？ 定义企业如何应对偏差的体系。偏差管理的依据-法规/指南中国GMP（2010年修订）WHO_TRS_961EU GMP21CFRICH Q7ICH Q10概述-基本概念 4概述-法规要求 中国GMP:药品生产质量管理、质量控制的基本要求：生产全过程及取样

2、、检查、检验应当有记录，偏差均经过调查并记录。各部门负责人应当确保所有人员正常执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 521 CFR：任何偏差（包括理论收率超过主生产记录所规定的最高或最低标准）或超标，都必须进行彻底调查，不论该批是否已被放行。调查应延伸至与此超标或偏差相关的同产品其他批次及其他产品。要求有书面调查报告，并包含结论及后续行动。EU GMP：基本要求-完全记录并调查任何重要偏差。对于严重偏差或中间产品、原料的超标，应建立并遵循书面程序，调查应延伸至与此超标或

3、偏差相关的其他批次。应尽可能避免与操作程序或指令的偏离，一旦发生偏离，必须经有资格人员审批，必要时，质量部门应参与。任何偏差、超标报告应作为批生产/包装记录审核的一部分，在产品放行前予以审核。 概述-法规要求 6管理层承诺透明而健全的沟通氛围有效的管理流程明确的职责描述知识管理质量风险管理 概述-偏差管理基本原则 7概述-偏差管理基本原则 8概述-偏差管理与知识管理 知识管理知识管理是获取、分析、保存和传播信息（与产品、生产工艺和组分相关）的系统方法。知识管理贯穿于产品的生命周期。药物商业化生产阶段的偏差所引发的对工艺、质量的后续研究，以及相应的持续改进和变更管理活动，是知识管理的重要内容。

4、9概述-偏差管理与质量风险管理 质量风险管理偏差管理中，希望达到利益、风险和资源之间的平衡，因此需要运用风险管理方法与工具。在进行风险评估时，准确、健全的数据信息决定了输出的质量。不确定性往往是因未能全面了解工艺和工艺的变异性而造成的，在制药科学、产品及工艺理解上的知识缺陷是风险评估中不确定性的典型来源。 10概述-偏差管理的意义 改善内部管理符合法规要求 制药企业中排名第一的GMP问题 2011年US FDA针对药企的警告信分类11概述-偏差管理常见缺陷 未调查出根本原因;主观/错误地确定根本原因；调查缺乏逻辑性和系统性；未能有效记录调查过程；支持判断及结论的数据不充分或不合理;不是所有的相

5、关部门都参与调查；完成时限不符合流程要求;“操作工再培训”作为改进措施过于频繁;未针对根本原因制订改进措施; 未切实跟踪改进措施的完成情况，并评估其有效性；“计划内偏差”评估不周全，处理措施不完善。 12偏差识别及分类 如何确保偏差被及时识别并报告？就偏差管理的意义达成共识制订清晰、明确的标准确保标准为员工所了解、掌握高效、务实的偏差管理流程 13偏差识别及分类-分类根据其性质、范围、对产品质量潜在影响的程度：重要偏差次要偏差质量管理部门基于偏差调查结果进行偏差分类。14偏差识别及分类-分类 根据偏差事件所属系统：生产系统偏差包装与贴签系统偏差物料/产品系统偏差设施设备系统偏差QC系统偏差QA

6、系统偏差 15偏差识别及分类-偏差示例 生产系统偏差：配料差错（数量、顺序）工艺参数控制结果超标收率、物料平衡超标产品（中间产品）可能被污染在已过清场有效期的操作间组织生产 16偏差识别及分类-偏差示例 包装与贴签系统偏差：印刷包材数量不平衡使用了非现行版本的印刷包材包装过程打印信息错误包装质量在中间控制中确定为不符合要求正在包装的产品中混入了其他产品或同一产品的其他批次 17偏差识别及分类-偏差示例 物料/产品系统偏差：物料发放无故未遵循先进先出、近效期先出的原则错误发放了已过贮存期或有效期的物料/产品物料/产品的贮存条件超出规定要求物料/产品的入库数、发放数、库存数不能平衡物料/产品状态标

7、识错误物料/产品贮运过程包装破损 18偏差识别及分类-偏差示例 设施设备系统偏差：设施设备运行中发生故障公用系统运行参数超出规定标准洁净厂房、水系统未按规定周期消毒生产线上正在运行的关键仪表超出校验有效期设备确认参数范围未覆盖实际运行参数范围未正常执行设备预防性维护计划 19偏差识别及分类-偏差示例 QC系统偏差：检验仪器未按规定程序实施确认试验室环境条件超出规定要求实际检验操作与检验规程不符检验结果异常或超趋势稳定性试验温湿度超出规定限度未按时开展稳定性样品检测 20偏差识别及分类-偏差示例 QA系统偏差：错误地放行了来自于非合格供应商的物料QA签发的设备确认标签上信息错误未正确识别变更并引

8、入变更控制批准了不符合注册标准的产品质量标准未按时完成产品质量回顾分析未完成某产品的持续稳定性考察计划 21偏差调查-偏差调查流程 22偏差调查-偏差调查流程 23偏差调查-基本的分析流程 24偏差调查-原因分析工具 5个为什么 - 5 Whys 因果图（鱼骨图）- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展开关于某个问题的根本原因的各种假设之间的相互关系。柏拉图 - Pareto Chart 将影响因素划分优先次序、区分“关键的少数”和“有用的多数”。散布图- Scatter Diagram 用来确定两变量之间是否存在可能为因果关系的关联关系。故障模式与

9、影响分析Failure Modes and Effective Analysis ( FMEA) 用以识别产品在设计、生产过程中可能的失败的分步骤实施的方法。 25偏差调查-案例 偏差概述：某口服片剂成品脆碎度检查时，其减失重量0.56%，接近内控标准上限（0.60%）。应急处理措施：不需要偏差调查：Step 1：风险识别Step 2：风险分析Step 3：风险评价Step 4：后续调查安排 26偏差调查-案例1 Step 1：风险识别样品跌落人员仪器物料料环境转速准确性方法样品保存样品包装分析室湿度圆筒的角度时 间左右轮安装样品转移计时准确性天平准确性上岗资格震 动称量数据记录减失重量OOT

10、27偏差调查-案例1 Step 2：风险分析28偏差调查-案例1 Step 3：风险评价风险（R）=严重性（S）可能性（P）29偏差调查-案例1 Step 3：风险评价30偏差调查-案例2 XXXX类制剂有关物质偏差调查第一阶段调查安排第二阶段调查安排第二阶段调查结果偏差评估 31偏差调查-调查安排 调查安排表32偏差调查-意义 确定偏差对产品质量的影响，为偏差对象处理措施的制订提供前提，并保证偏差被准确分类（重大、次要）界定根本原因，确保CAPA有“的”放矢重视影响范围调查 偏差调查不成功的主要原因： 33偏差处理 实质-风险控制纠正(Correction)：为消除已发现的不符合所采取的措施

11、，即对偏差对象的处理。纠正措施 (Corrective Action)：为消除已发现的不符合或其他不期望情形的原因所采取的措施。预防措施(Preventive Action) ：为消除潜在的不符合或其他潜在不期望情形的原因所采取的措施。 34偏差处理 并非所有偏差都需要制订CAPA，对于情节轻微、偶然出现的偏差，可以只实施纠正。但影响面广、质量危害大、重复出现的偏差，必须基于根源纠正措施和预防措施予以改进。 35偏差处理-案例1 事件概述： 某API中间体后处理过程需调节pH值至酸性（3.54），但实际调节至pH为3。调查结果： a)根本原因：酸液计量装置液位管堵塞，读数与实际加入量不一致，导

12、致调酸过头。 b)次要原因：现行工艺控制要求酸液加量至500L后增加pH中控频次,当液位显示故障时，无法及时实施中控，pH值控制失败的风险大大增加。 36偏差处理-案例1 纠正： 该批料液及时离心，所得中间产品加测酸降解杂质，后续生产过程不得与其他批次混合，成品与正常批开展质量等同性评估。 CAPA：修改计量罐液位管清洗周期；完善pH调节过程中控频次要求；对其他API生产中类似的加料计量系统及工艺控制要求进行风险评价，必要时作类似改进。 37偏差处理-案例2 事件概述：片剂B使用以乙醇为溶剂的粘合剂进行制粒，监测干颗粒残留乙醇量，发现残留值为0.58%（标准：不得过0.5%）。调查结果： 根本

13、原因：干燥过程中，干燥设备出风阀开启不到位，影响溶剂挥发。 纠正： 该批半成品（颗粒）返工干燥； CAPA：对干燥设备出风阀进行维修；缩短干燥设备出风阀的检查及维护周期；对所有干燥设备的排风系统进行检查，结合以往的设备回顾结果评价既定检查、维护周期的合理性，对不合理的周期进行调整。 38偏差处理-CAPA CAPA的审核、批准环节，应对建议措施的合理性进行评估 ：措施是否重点围绕根源制订 ，措施是否具有可操作性， 措施是否与法律法规或体系内其他规定相冲突 ，措施的实施是否存在引发其他不符合的风险。经批准的CAPA进入实施环节后，应跟踪其执行情况，确认既定措施是否按时、按要求落实。 若跟踪发现C

14、APA未按时完成，须查明其原因，并再次评估既定措施的合理性，此时的合理性评估以可操作性评估为重点。 经再次评估确认为不合理的CAPA，应重新制定。 39偏差处理-CAPA 在制定CAPA的同时，应制定CAPA有效性、充分性的评估方案，待实施完毕，根据既定的方案来评估措施是否达到了预期效果。 为避免评估的主观随意性，此评估应尽可能通过可量化的指标去实现。 认定CAPA有效、充分是CAPA关闭的必备前提，否则，应该重新制订改进措施，甚至重新组织原因调查。 CAPA与变更控制有时，CAPA会涉及到系统内某些硬件、软件的变化或调整，此时需要进行变更识别。 若界定为变更，则应引入到变更控制系统下开展相关的变更评估、计划、实施及跟踪确认、审批工作。 40小结 偏差识别：良好