药品生产企业GMP认证全过程的工作方案

1、 无菌制剂GMP的缺陷工程简析 及质量受权人实施情况介绍 北京市药品认证管理中心 毕元 主要内容2021GMP认证检查缺陷工程汇总分析常见缺陷工程简析企业GMP应检过程中应该注意的问题质量受权人实施情况介绍 GMP认证检查缺陷工程汇总分析 缺陷产生的原因内因外因内因无菌药品的高风险因素内源性因素质量保证和控制系统设施、设备工艺过程物料和中间体的质量外源性因素人员储运 外因- 法律法规方面的变化质量体系的概念：质量管理质量保证GMP质量控制新问题质量受权人变更控制偏差处理纠正和预防措施CAPA超标结果调查OOS供给商审计和批准产品质量回忆分析持续稳定性考察设计确认质量风险管理常见缺陷工程简析质量

2、管理第二章共4节5-15条本章中出现缺陷工程频次最多的是第13、14条。出现的问题： 1、未关注质量体系管理评审的有效执行，未将质量目标的内容贯彻质量控制活动的全过程。 2、未将质量风险管理贯穿整个产品的生命周期，无视对风险控制前瞻性或回忆性的工作。 3、对质量风险的评估存在缺陷。 机构与人员 第三章共4节16-37条 附录1第六章19-26条本章中出现缺陷工程频次最多的是第18、27、34、附录1第26条。出现的问题： 1、企业岗位人员配备的不适当； 2、 培训不到位导致的人员履职不到位； 3、人员的操作、着装与所处洁净区域不相适应。厂房与设施第四章共5节38-70条 附录1第七章27-35

3、条本章中出现缺陷工程频次最多的是45、46、47、48、49、51、58、64、65条。出现的问题： 1、未完整留存厂房设施的设计安装及竣工的资料； 2、 未考虑厂房设施应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用 ； 3、生产区和贮存区的空间设计的缺乏导致防止不了混淆、交叉污染，以及生产或质量控制操作发生遗漏或过失; 4、仓储区的设计条件的有效性问题； 5、特殊实验仪器的特定区域的设计不到位。设备第五章共6节71-101条 附录1第八章36-42条本章中出现缺陷工程频次最多的是第71、80、84、86、87、90、101条。出现的问题： 1、设备的设计、选型、维

4、护不到位对药品生产质量造成的影响； 2、设备的标识标志不标准 ； 3、生产和检验用衡器、量具的校准、使用不标准； 4、电子设备使用的校准、检查不标准； 5、对于水系统使用的风险分析缺失。物料与产品第六章共7节102-137条本章中出现缺陷工程频次最多的是103、106、110、118条。出现的问题： 1、确保物料每一个环节防污染，交叉污染、混淆和过失的规程和措施不完善； 2、计算机化系统仓储管理的不到位的问题 ； 3、对于原辅料的验收、储存等环节的管理理解不到位。确认与验证第七章共1节138-149条本章中出现缺陷工程频次最多的是第138条、139、140、143、148、附录1第41、47条

5、。出现的问题： 1、无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；责任不明确或互相推诿。 2、无验证主方案，验证管理缺少系统性和方案性；验证工程不全，或未按方案进行验证。 3、验证文件不完整、验证内容不完整。文件管理第八章共6节150-183条本章中出现缺陷工程频次最多的是第150、153、154、155、158、159、170、172、173、174、175、182、183条。出现的问题： 1、文件管理、制定和设计不标准或内容欠缺； 2、电子文件管理的缺失与缺乏； 3、记录性文件的制定、设计应涵盖产品生命周期的全过程。生产管理第九章共4节184-216条本章中出现缺陷工程频次

6、最多的是187、191、197、198、199附录1第47、51条。出现的问题： 1、未从风险的角度对物料平衡差异的出现进行处置； 2、缺少对于中间产品、待包装产品的相关规定； 3、未建立对防止污染和交叉污染措施及其适用性和有效性的评估； 4、 批生产记录设计的不完善； 5、标识标志的问题。质量控制与质量保证 第十章共4节217-277条本章中出现缺陷工程频次最多的是221、222、223、224、225、226、241、245、248、249、250、255、264、265、266、267、附录1第80条。出现的问题： 1、质量控制与保证的相关文件的设计、管理不合理或不标准。 2、取样、留样

7、、试剂、试液、培养基和检定菌种的管理执行不到位。 3、变更、偏差、纠正和预防措施确实认、处理、执行情况的不合理、不到位。 4、无视从风险的角度对供给商进行审计、评估；供给档案的不完善。 5、产品质量回忆内容的缺失；缺少对回忆结果进行评估以及需要采取的纠正预防措施。委托生产与委托检验第十一章共4节278-292条本章中出现缺陷工程频次最多的是278、288条。出现的问题： 1、不重视合同中细节的明确，委托受托方的权责不明确； 2、无视质量受权人在委托生产与检验放行方面的规定。产品发运与召回第十二章共3节293-305条本章中出现缺陷工程频次最多的是295、305条。出现的问题： 1、发运记录内容

8、规定的欠缺； 2、无视对于产品召回系统有效性的评价。自检第十三章共2节306-309条本章中出现缺陷工程频次最多的是第307、309条。出现的问题： 1、未建立对于自检结果的评估及纠正预防体系； 2、对于自检结论的评价不完善。23企业GMP应检过程中 应该注意的问题24 1 迎检前的准备 2 接受检查时应注意的问题 1 迎检前的准备 2 接受检查时应注意的问题人员方面的准备培训方面的准备自检方面的准备整改方面的准备受检工程方面的准备 -执行理念的变化 -检查评定的变化 -关注范围的变化 -标准标准的变化关注检查方式的变化 基于防范风险的保证理念基于验证维护的运行控制质量受权人实施情况介绍受权人

9、制度在欧盟等兴旺 国家和地区已成功实施 欧盟早在1975年率先引入了受权人制度。 近40年的成功实践证明，受权人制度能有效地保证企业各级人员自觉履行质量职责，保障药品质量。从欧盟推行受权人制度的初衷看，由于各成员国的经济开展差异和制药工业水平的不一致，为了统一药品质量放行的标准，在75/319/EEC指令中规定各成员国推广受权人制度，它是标准化进程的重要一步。从而实现在整个欧盟区域内药品的自由采购和销售。我国实施药品质量受权人制度的背景药害事件接连发生，药品平安监管工作形势严峻。相当数量药品生产企业存在质量管理部门地位低下、质量否决权受到多方干扰、质量管理部门人员素质参差不齐、质量责任意识弱化

10、等情形，企业质量保证体系存在隐患。国际GMP的特点之一就是确定质量管理体系受权人员在执行药品GMP中的核心地位。我国地域广，各地区之间的经济开展水平存在一定差异，制药工业水平也参差不齐；在全国范围内推行受权人制度，有助于提高制药企业的药品生产质量管理水平，逐步缩小地区之间制药工业水平的差异。我国质量受权人制度的推行进程 2005年12月，国家食品药品监督管理局在?国内外药品GMP比照调研报告?中指出，国际GMP的特点之一就是确立受权人在执行药品GMP中的核心地位。该报告建议我国参照欧盟建立受权人制度。 ?国内外药品GMP比照调研报告?建议我国参照欧盟建立受权人管理制度，要求每个药品生产企业必须

11、要指定一名受权人，受权人的姓名要显示在企业的生产许可证上，如果企业变更受权人必须得到食品药品监督管理部门的批准。我国质量受权人制度的推行进程2006年国家局的指导下，广东省食品药品监督管理局在对欧盟受权人制度进行研究的根底上针对制药企业如何施行受权人制度进行广泛的调查研究。 2007年6月发布了?广东省药品生产质量受权人管理方法试行?，并按国家局的要求，开展了受权人制度的试点工作。随后湖北、安徽、陕西、广西、海南、河北、山东、江苏、江西、湖南、云南、青海、宁夏13个省自治区也陆续开展了开展了受权人制度试点工作，并分别制定受权人管理方法试行或暂行规定。我国质量受权人制度的推行进程2021年4月8

12、日，?关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知?“国食药监2021121号 正式宣布在药品生产企业实行药品质量受权人制度。受权人制度是落实企业第一责任人责任体系、加强企业内部质量管理工作的重要措施。 试点起步、积极推进、稳步实施、重在实效。在国家局下发的?通知?中，规定的药品质量受权人制度: “药品质量受权人制度是药品生产企业授权其药品质量管理人员对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规那么符合性和质量平安保证性进行内部审核，并由其承担药品放行责任的一项制度。在?通知?中，国家局仅对药品质量受权人制度作了规定，并没有对药品质量受权人的概念下定义。根据对国家局?通知?的理解，受权

13、人是指接受权利授予的人。 药品质量受权人以下简称受权人是接受药品生产企业企业授予的药品生产质量管理权利的高级专业管理人员，通常是企业质量管理体系的最高负责人。 受权人的科学内涵受权人具有独立性受权人具有很高权威性受权人工作具有很强专业性受权人应建立和维护质量管理体系受权人依靠团队支持国家局下发的?通知?中规定受权人的职责： 1.实施必要时并建立质量体系； 2.监控企业内部的质量审计或自检； 3. 监管质量控制部门； 4.参与或负责药品研发； 5.参与或负责技术改造； 6.参与外部质量审计供给商审计； 7.参与验证； 8.遵守和实施有关产品质量的法规或技术要求； 9.负责最终产品的批放行； 10

14、.参与药品不良反响报告； 11.参与产品召回等工作。质量受权人与法定代表人的关系药品生产企业法人是授权人；指定药品质量管理人员是被授权人 接受权力的人,简称受权人；授权人对被授权人受权人享有监督权，被授权人受权人对授权人负有责任与义务。法定代表人是生产企业的质量第一责任人。 受权人是对药品质量负有直接责任的关键人员。质量受权人在GMP中的规定在2021版GMP中，共有15处9个条款涉及质量受权人的内容。第2章 质量管理 第9条8款；第3章 机构与人员 第20、25条；第10章 质量控制与质量保证 第223条3款，237条、253条6款、272条；第11章 委托生产与委托检验 第288条；第12

15、章 产品发运与召回 第299条。质量受权人在GMP中的规定人员资质的符合性； 持续稳定性的考察；纠正和纠正预防措施的执行；委托生产与委托检验中的放行规定；产品召回的组织协调及知情。GMP规定的主要职责 参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反响报告、产品召回等质量管理活动；承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。 受权人与企业质量管理负责人的主要异同点相同点： 都要求其对企业GMP的实施负责，对产品质量负责，保证产品质量符合质量标准的要求

16、具有相应的专业知识和一定的专业技术资格，并具有丰富的实践工作经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断，独立的履行其职责。 依靠企业内部的质量管理体系履行其职责。通过这个体系，各部门既明确各自的职责和权力，又被共同的目标有机地结合在一起，最后实现质量目标。变更受权人或质量管理负责人均需向省级食品药品监督管理部门备案。 必须有明确的、书面的工作职责的描述。 受权人与企业质量管理负责人的主要异同点不同点任职条件不同 受权人的资质要求高于质量负责人。确认方式不同 企业质量管理负责人只需要企业的任命。而受权人必须有企业法人的书面受权书。质量管理的职责不同 受权人的职责既包括了质量负责人

17、的质量管理职责，也包含了质量管理部门的局部质量管理职责，特别是产品放行这一受权人的核心职能。质量受权人转授权规定 因工作需要，药品生产企业质量受权人可以向企业法定代表人申请转授权。经法定代表人批准后，受权人可将全部或局部质量管理职责转授权给相关专业人员，并对接受其转授权人员的相应药品质量管理行为承担责任。接受转授权人不得再次转授权。质量受权人转授权规定质量受权人转授全部质量管理职责的时间一般不应超过三个月；接受受权人全部职责的转受权人资质，原那么上应与质量受权人的任职条件相同。接受质量受权人局部职责的转受权人，应具备与其承担的工作相适应的专业背景和技能，并经培训前方可上岗。质量受权人转授权规定企业应当以书面文件形式明确质量受权人职责及质量受权人转授权