利尿药和脱水药定义和作用机制

1、1利尿药和脱水药定义和作用机制2学习内容和要求掌握利尿药的分类及各自的作用部位；掌握呋喃类、噻嗪类的利尿作用与用途、不良反应；熟悉螺内酯、氨苯蝶啶的利尿作用、不良反应；了解脱水药的作用特点。3 一、利尿药的概念及分类 一类选择性作用于肾脏，抑制电解质和水的重吸收，增加电解质和水排泄，使尿量增多的药物。 主要用于治疗各种水肿，也用于其他疾病的治疗如肾功能衰竭、尿崩症、肾结石、高血压、充血性心力衰竭等 。 第一节 利尿药4 类别 药物 作用部位高效能呋塞米髓袢升支粗段 high efficacy furosemide(Na+/K+/2CI- )中效能噻嗪类 远曲小管近端 moderate thia

2、zide (Na+/Cl- ) 弱效能 螺内酯 远曲小管远端和集合管 low spironolactone(Na+-K+ 交换)乙酰唑胺近曲小管acetazolamide ( 抑制碳酸酐酶CA)5利尿药作用机制的共同之处： 通过抑制与Na+/Cl- 重吸收有关的转运蛋白（转运子）、或离子通道、或酶的功能和作用，近而抑制Na+/Cl- 及水的重吸收，促进Na+/Cl- 和水排泄，增加尿量而利尿。6皮质髓质7按利尿药对电解质的影响分类： 利尿药可分为排钾和保钾两大类； 1. 排钾利尿药: 髓袢利尿药和作用于远曲小管近端的制剂; 主要药物有:噻嗪类、呋塞米等。 2. 保钾利尿药: 作用于远曲小管远端

3、和集合管的制剂 主要药物有:螺内酯 、氨苯蝶啶 等。 89 利尿药的生理与作用部位(一).肾小球滤过： 正常成人每日经肾小球滤过原尿约 180L； 而肾小管的再吸收率为99%以上; 排出终尿1-2L; 作用于肾小球和肾小球类的利尿作用小，影响终尿量的主要因素为肾小管的再吸收。10(二).肾小管再吸收： 1.近曲小管：(1).原尿中 85%NaHCO3； 40%NaCI、葡萄糖、氨基酸； 60%的H2O 在近曲小管被重吸收。(2). NaHCO3的重吸收由Na+ - H+交换子触发的;(3).作用近曲小管的利尿药只有碳酸酐酶（CA）抑制药-乙酰唑胺(低效利尿药)；112.髓袢降支细段只吸收H2O

4、;3.髓袢升支粗段髓质和皮质部： (1).再吸收滤过钠量的3035%; (2).对 NaCI的重吸收依赖于管腔膜上的 Na+-K+-2Cl-共转运子; (3).呋塞米等高效利尿药抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统,发挥强大的利尿作用 又称为袢利尿药。12134.远曲小管： (1). 再吸收滤过钠量的510%; (2).对 NaCI的重吸收Na+-Cl-共同转运子; (3).肾脏对尿液的稀释功能：髓袢升支粗段、远曲小管相对不通透H2O， NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；(4).噻嗪类中效利尿药通过阻断Na+-Cl-共同转运子而产生利尿作用;(5). Ca2+可通过Na+-Ca2+交换子而

5、被重吸收,PTH(甲状旁腺激素升血钙降血磷) 可促进对钙的重吸收尿钙血钙 14155.集合管: (1). 重吸收原尿中2-5%的NaCI ; (2).醛固酮(aldosterone)通过对基因转录的影响增加Na+ 、 K+通道以及Na+ - K+ -ATP酶的活性促进Na+重吸收、 K+排泄保Na+排K+ ；(3).保钾利尿药: 螺内酯 、氨苯蝶啶(低效利尿药)作用于此部位,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交换、 Na+ - K+交换；螺内酯为醛固酮拮抗药排Na+保K+ ；为保钾利尿药。16 高效能利尿药（High efficacy diuretics）呋塞米furosemide (速尿)药理作用:

6、利尿作用：使肾小管对Na+的重吸收由原来的99.4%下降为7080，利尿作用强大。速效、强效。 17Na+K+H2O上皮细胞ATP间液髓袢升支粗段2Cl-K+Cl-K+Na+H2O呋塞米18H O2H O2Na+ClH O2Na+H+CA近曲小管皮质髓质H O2H O2降 支高渗髓质髓 袢升 支 粗 段Na+Na+CA+KNa+H+ADHH O2ADHH O2H O2远曲小管集合管依他尼酸呋塞米Na+Cl+K+K2Cl-2Cl-噻嗪类螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶乙酰唑胺乙酰唑胺19 抑制Na+/K+/2CI- 共转运子 抑制了Na+/CI-重吸收降低了肾的稀释功能，又因无法维持髓质的高渗而降低了肾浓

7、缩功能排出大量低渗尿液 ，发挥强大利尿作用水、Na+ 、 CI- 、K+ 、*Ca2+、*Mg2+排泄增加20（二）体内过程： 可口服或静脉注射应用，作用快，以原形通过肾脏排泄，反复给药不易在体内蓄积。21应用：各类水肿：急性肺水肿和脑水肿 肺水肿：利尿降低血容量；扩张全身静脉,增加患者全身静脉容量，减少回心血量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。 脑水肿：尿量增加，血液浓缩，血浆渗透压增高，组织间液扩散进入血液，消除水肿，降低颅内压。 其他各类严重水肿（心、肝、肾性）： 特别是其他利尿药无效的严重水肿；222. 急慢性肾衰竭：急性少尿性肾功能衰竭：静注有较好防治作用 扩张肾血管，增加肾血流量，增加

8、尿量， 冲洗阻塞的肾小管，防止肾小管萎缩、坏死。慢性肾功能衰竭：透析治疗+静注大剂量呋塞米3. 加速毒物排泄：主要用于经肾排泄的药物中毒的抢救。4. 急性高血钙：静注，抑制Ca2+重吸收23不良反应水与电解质紊乱 低:低血容量，低血K+、低血Na+、低氯碱血症、低血镁 低血K+易诱发强心苷中毒、肝昏迷；用药期间应检测电解质，及时补充钾镁等电解质，或者与留钾利尿药合用。2.耳毒性：剂量依赖性 并用氨基糖苷类抗生素更易发生，且可致永久性耳聋，避免合用。3. 高尿酸血症 ：增加尿酸重吸收，抑制排泄；痛风患者禁用。24 肝昏迷 伪递质学说： 蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内被氧化解毒。肝功障碍，血中苯

9、乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经羟化酶生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙胺（鱆胺），取代去甲肾上腺素，妨碍神经系统的正常功能。254.胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻、腹痛，诱发溃疡，餐后服用。5.其他：过敏反应、高血糖、高血脂等布美他尼（bumetanide） 起效快，作用强，毒性低，用量小。依他尼酸（ethacrynic acid，利尿酸） 毒性较大，临床少用。26中效能利尿药 噻嗪类thiazide 本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本类药物的原形药物，常用的噻嗪类尚有氢氟噻嗪、环戊甲噻嗪；其他如吲哒帕胺（indapamide）、

10、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，其利尿作用与噻嗪类相似。 27氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide药理作用与临床应用 1.利尿：温和、持久抑制远曲小管 近端Na+ /Cl共转运子 抑制NaCl 重吸收尿排Na + 、 Cl 、水、 *K + ，利尿*远曲小管近端Na+ 促进远曲小管远端的Na+-K+交换， K+分泌28K+H2O上皮细胞ATP间液远曲小管近端Cl-Na+H2O噻嗪类29 水肿： 各种原因引起的轻、中度水肿，尤其是心源性水肿； 抗充血性心力衰竭： 适于治疗轻、中度CHF；302. 抗利尿 ：肾性尿崩症和中枢性尿崩症 增加Na+

11、排出，血钠浓度降低，胶体渗透压降低，减轻口渴感，使饮水减少； 抑制磷酸二脂酶，增加远曲小管和集合管细胞内的cAMP的含量，水通透性，重吸收，少尿。3. 降压 早期：利尿 血容量减少 降压 长期：扩张外周血管降低外周阻力血压下降 轻度高血压，用作基础降压药以增强其他降压药的效果。 31 不良反应1. 电解质平衡紊乱： 低血K+、低血Na+、低氯碱血症、低血镁； 注意补钾或与留钾利尿药合用。2. 高尿酸血症 ： 尿酸排泄减少， 痛风患者禁用；合用氨苯蝶啶。3. 高血糖 ：低血钾抑制胰岛素原转变为胰岛素，使其分泌减少，升高血糖。 4. 高血脂：三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白5. 其他：过敏反应，高血

12、钙等 32弱效能利尿药螺内酯 spironolactone (安体舒通) 其化学结构与醛固酮相似。 作用 1. 利尿作用弱、慢、久2. 体内醛固酮水平升高时，作用明显。33AIPK+Na+Na+ATPATPATP醛固酮螺内酯ATP远曲小管集合管上皮细胞毛细血管氨苯蝶啶阿米洛利Na+Na+Na+Na+AIP：醛固酮诱导蛋白34应用 各种与醛固酮升高有关的水肿 (肝、肾、心性）; 对充血性心力衰竭有辅助作用。 常与噻嗪类合用，增强疗效，防止低血钾。不良反应： 久用可引起高血钾，肾功能不全者易发生；肾功能不全者、高钾血者禁用。 性激素样副作用。 35 （二）氨苯喋啶 triamterene 1.作用

13、部位： 远曲小管和集合管; 2.机制: (1).直接阻滞远曲小管和集合管的Na+通道抑制Na+-K+交换，产生排Na+利尿作用（2）.作用比安体舒通强,且不受血中醛 固酮的影响。3637 3.作用特点： ( 1).利尿作用弱、快、短； 口服2 4h起效，6h达高峰，维持79h; (2).常与中效、高效利尿药合用: 治疗肝硬化腹水及其它顽固性水肿。 ( 3).不良反应：高血钾; 38 （三）乙酰唑胺 acetazolamide 特点: 1.作用部位：近曲小管； 2.作用近曲小管的利尿药只有碳酸酐酶（CA）抑制药-乙酰唑胺(低效利尿药)； 3.机制:(1).NaHCO3的重吸收由Na+ - H+交

14、换子触发的;(2).抑制碳酸酐酶(CA）活性抑制NaHCO3的重吸收;(3).抑制碳酸酐酶(CA）活性H+生成减少减弱Na+ - H+交换产生排Na+利尿作用.39脱水反应碳酸酐酶（CA）抑制药-乙酰唑胺(低效利尿药)抑制CA的活性CA细胞内的再水化反应减少H+生成减弱Na+ - H+交换产生排Na+利尿作用.40 4. 应用: (1).由于利尿作用弱,有效利尿作用维持时间短(2-3天),临床很少作为利尿药使用; (2).乙酰唑胺还抑制眼部碳酸酐酶(CA）活性抑制眼睫状体产生房水减少房水的产生降低眼内压临床主要用于治疗青光眼;(3).乙酰唑胺还抑制脑部碳酸酐酶(CA）活性抑制脑脉络丛产生脑脊液

15、减轻脑水肿用于预防、治疗急性高山病所引起的头晕、头痛、脑水肿等。41AIPK+Na+Na+ATPATPATP醛固酮螺内酯ATP远曲小管集合管上皮细胞毛细血管氨苯蝶啶阿米洛利Na+Na+Na+Na+AIP：醛固酮诱导蛋白42应用： 与中效能或高效能利尿药合用，治疗各类顽固性水肿或腹水； 因能促进尿酸排泄，尤其适用于痛风患者的利尿。不良反应： 偶致高血钾，肾功能不全或高血钾倾向者禁用。43第二节 脱水药（dehydrants） 脱水药又称渗透性利尿药（osmotic diuretics），包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。 静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过

16、肾脏时，增加水和部分离子的排出，产生渗透性利尿作用。一般具备如下特点：静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收。体内不被代谢。44 甘露醇 mannitol【特点】: 分子量：182; 等渗溶液浓度：5.07%; 临床应用浓度：20%; 口服不吸收，产生泻下作用； 脱水作用,必须静脉给药iv /快速ivgtt； 体内极少部分在肝脏转化为糖原; 主要以原形从肾脏排泄。45【药理作用】:1.脱水： (1). 20%甘露醇250ml ,iv/ivgtt30min后,提高血浆渗透压，使组织中潴留 的水分迅速转移到血液,通过肾小球滤过,产生渗透性利尿作用,造成组织脱水;(2).口服（po）不吸收，造成渗透性腹泻,产生泻下作用;可用于胃肠道毒物的排泄。462.利尿: （1）稀释血液循环血量, 肾小球滤过率； （2).加速尿流 Na+来不及重吸收-间接抑制; (3).脱水药分子使肾小管腔内渗透压 升高,阻止H2O、 Na+ 、 K+ 等离子的再吸收， 肾排H2O增加，从而增加尿量的排出。47 【临床应用】: 1.降低颅内压，是治疗脑水肿首选药； 2.降低眼内压，治疗青光眼;3.预防急性肾功能衰竭： (1).通过利尿以维持足够尿量,稀释肾小管内有害物质,保护肾小管免于坏死;(2).减轻肾间质水肿: 扩张肾小管,增