药剂学课件：5-剂型设计与处方前研究

1、1剂型设计与处方前研究Dosage Form Design and Preformulation2剂型设计本章要求掌握剂型设计的基本原则掌握制剂设计的依据熟悉处方前研究的基本内容和方法了解剂型设计的一般步骤了解优化设计的方法学 3剂型设计剂型设计的基本原则 Safety： 局部/口服/全身、血浓/分布改变、辅料Efficacy： 吸收速度与程度、药效学Controllability： 可控性（质量） （Stability）： 稳定性/有效期Compliance： 途径/用法用量/外观大小形状/色/味根本目的：安全、有效、质量可控、使用方便四者关系: 安全第一4剂型设计制剂设计的依据1. 药物生

2、物学性质吸收的速度和程度：一般BA0.6以上口服,0.3以下注射, 0.3-0.6两可;消除速度：降解与排泄太快,可能注射药效差GI中不稳定性;太差不能口服给药体内分布情况等:血-(脑)屏障影响给药途径毒性或刺激性等:不能在敏感部位给药5剂型设计制剂设计的依据药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响包括剂型、给药途径、处方、工艺药物崩解溶出吸收体内靶点疗效液体制剂固体制剂水溶液型油溶液溶液型 胶体型 乳剂型 混悬型散剂胶囊剂片剂(速溶普通包衣)SR/CR ivimpo（BA=？可以口服？其它非注射给药？） 6剂型设计2. 药物的理化性质物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固

3、体制剂占70%溶解度：水溶性好的做注射剂、溶液剂溶出速率：难溶性/溶出慢，制剂技术增加溶出分子量：太大不易吸收，大分子一般注射给药pKa：未解离型易吸收；离子型可通过水性通道吸收7剂型设计2.药物的理化性质分配系数：适当的脂溶性有利于吸收，但太强吸收少多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型）挥发性：微囊化，软胶囊，软膏等粉体学：处方调整稳定性：酶、酸碱环境、配伍问题(复方、辅料)熔点:对TTS,固体分散等要求较低的熔点8剂型设计3.临床治疗的需要全身起效/局部起效？（作用部位？）急症、重症？速效、长效？治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）长期用药、短期用药、一次性用药？特殊情况：

4、吞咽难、不配合、难以到达特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能降低用药的顺应性靶向性？ 9剂型设计BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM Class 1: High Solubility High PermeabilityClass 2: Low Solubility High PermeabilityClass 3: High Solubility Low PermeabilityClass 4: Low Solubility Low PermeabilityAmidon, G. L. 10剂型设计4.其它方面市场需求，容量难度，可行性成本(生产、销售等)

5、定价问题11剂型设计剂型的选择普通制剂-DDS口服给药（占70%以上）： 溶出度较高 口服吸收好 口服吸收不太好，但制剂技术可能改善时 长期用药 用于胃肠道给药 使用方便、安全、自然：尽可能首选12剂型设计剂型的选择注射给药：水溶性好口服吸收不好在胃肠道中不稳定急救、重症、速效（如麻醉）不能口服的病人长效（如微球）特殊情况（如植入剂）13剂型设计剂型的选择皮肤/粘膜给药用于不同的局部作用持久而稳定（如贴剂）使用方便、安全避免口服给药的首过作用（舌下、直肠等）发挥速效作用（如吸入、舌下）其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）14剂型设计与处方前研究15剂型设计思考题：头孢类抗生素可制成注射液或输

6、液？红霉素可制成片剂？某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？肝功能调节剂硫普罗宁(tiopronin)，有胃刺激性，做成普通片剂？喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？塞克硝唑(secnidazole)口服吸收近100%，做成静脉给药？剂量大、味差的药，开发口崩片？吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂质体滴眼液？16制剂的处方前研究Preformulation1.文献调查上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、临床需求，市场、生产成本，等等检索方法： 17制剂的处方前研究2.理化性质的测定结晶性/显微镜：结晶、无定形；晶型（针、方、片）多晶型/熔点、热分析、IR、X衍射

7、、显微技术等溶解度/平衡溶解度：饱和-过滤-测定溶出速率/恒定表面法、悬浮法分配系数/摇瓶法：水/正辛醇-振摇-分出水相-测定：P=（C-CW）/CWpKa/电位滴定、分光光度法、溶解度法吸湿性/吸湿曲线、CRH 18制剂的处方前研究2.理化性质的测定粉体学/粉体物性测定仪粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等 稳定性/影响因素试验：含量、有关物质（破坏性试验）3.生物学特性测定：BCS？对生物膜的通透性在GI中的吸收是否存在部位物异性在GI中的稳定性，等等19制剂的处方前研究4.主药与辅粒与相互作用一般是针对创新药物试验方法：HPLC、DSC等常规试验：药/1种辅料一定比例-封于小瓶（部分加水5%）-不同T/光-不同时间-分析加速试验（高温、高湿）：药/1种辅料一定比例-混合-不同T/RH-不同时间-分析多种辅料试验：药/多种辅料-多个处方-（部分加水20%）-不同T/光-不同时间-分析20制剂的处方前研究研究实例：P311/SQ10996药物剂型与制剂的设计新产品开发：P314 21试验设计优化设计的方法学Simplex methodLagrangians methodResponse surface methodFactorial design