化学结构与药理活性

1、第二章 化学结构与药理活性Chemical Structure and Pharmacologic Activity1概述 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接联系是非常困难的. 药物从给药到产生药效可分为三个阶段： 药剂相: 主要涉及到药物的释放. 药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除. 药效相 : 主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.2第一节 药物动力相的构效关系 一、药物的运转 除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的问题.此外,药物随血液循环流经各组织器官时,会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药物随血

2、液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最终只有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体相互作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药物的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很大的意义. 3二、影响药物到达作用部位的因素主要受两大因素的制约.一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学. 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子与细胞间及细胞内体液和与生物聚合

3、物等的相互作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除特征,决定了药物的生物利用度.4（一）药物吸收1.药物的分配系数是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。常用其对数lgP表示巴比妥类最适lgP在2左右Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度5p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.62、药物的离解度很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可以以非解离形式脂溶

4、性的和解离形式存在水溶性的.由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度有关.7药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。8（二）药物向生物作用部位的分布药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位.身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的

5、亲合力不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质,如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数,药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数.这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治疗,相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度.9（三）药物的蛋白结合药物蛋白结合分为可逆和不可逆，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。10（四） 药物

6、从体内的消除1、药物的肾排泄 亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性大的和离子型药物随尿排出体外2.药物的胆汁排泄 主要为消除一些有机阴离子和阳离子3.生物转化11三、构效关系就药物分子因素而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药物动力学行为,对药物的吸收,分布和代谢等产生影响,所以药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。 12第二节 药效相的构效关系 药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药和结构特异性药,前者产生药效并不是由于药物与特定受体的相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效.结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与

7、特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。 结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。 13一、药物-受体的相互作用药物分子必须要满足两个条件:1.到达体内受体。2.与受体发生特定的相互作用。14亲和力和内在活性1.药物-受体的亲和力 R+Dk1k2RDk3EK= k1/ k2R为受体，D为药物，RD为药物-受体复合物k1为复合物缔合速度常数K2为复合物解离速度常数K3为内在活性常数K为药物-受体的亲和力 G=-RTlnK15衡量

8、二者相互作用强弱的指标. 就化学本质而言,可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲合力的强弱.主要的相互作用类型包括偶极键,氢键和疏水作用. 偶极作用包括偶极-偶极作用和离子-偶极作用;氢键也是一种偶极作用,由于有方向性,氢键在受体和配体相互识别上有特别重要的作用,疏水作用是指药物和受体的非极性基团相互靠拢,排开各自界面上的极性液体,发生缔合使总界面变小,释放能量,这种作用就是疏水作用.16影响药效强弱的因素分析药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使受体的三极结构发生构象变化,激发细胞级连效应,如果药物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种刺激受体的方式是构象选择

9、,在这种情况下,受体可以以两种可互变的形式互存,并达到平衡,其中只有一种受体形式能引起生理刺激并产生药效.药效强弱与亲合力并不成正比,必须要考虑药物分子内在活性.药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关，这对内在活性较低的激动剂的影响更显著17药物作用的靶和机理1.H2受体和H2受体拮抗剂这类药物由三部分组成：碱性芳杂环，易曲绕四原子链，平面的极性基团（1）碱性基团或碱性芳杂环取代。（2）平面的极性基团。（3）上述组成部分是通过易曲绕旋转的柔性原子链连接链的长度与拮抗性有关。 182.作用于离子通道和膜的药物普鲁卡因利多卡因作用与神经细胞膜的Na+通道减少Na+离子的内流，阻断神经传导作

10、用与心肌细胞膜，减缓膜静息电位的去极化193.黄嘌呤氧化酶及其抑制剂 ：别嘌呤醇4.作用于细胞壁的药物 ：肽聚糖20二、化学结构与药理活性 （一）药效团 在药物-受体相互作用生成复合物的过程中,第一步就是药物与受体的识别.受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质,这种特征化的三维结构要素的组合就被成为药效团.药效团有两种类型,一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构, 另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生相同的药理作用.药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化性质,既分子上官

11、能团的静电,疏水和大小等性质以及官能团在三度空间的位置和方向,这些性质对受体键合至关重要.也就是说这种相互作用是理化性质的亚分子排列,这给药物设计提供了很大的想象空间.21（二）立体因素对药理活性的影响许多药物可看作是生命体系中外来的化合物,既生物异源物质.它们的立体因素对活性的影响主要表现在药物动力相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择性排泄,.药物的立体因素对药效相有较大的影响,这些立体因素主要包括光学异构,几何异构和构象异构.22具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）产生相反活性（依托唑啉）产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、

12、左旋镇咳）1.光学异构对药理活性的影响影响分四类23 一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。例如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。 2.几何构型对药理活性的影响24构象异构对生物活性的影响药物和受体作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象成为药效构象。25生物电子等排是指电子结构相似的原子,游离基,基团和分子具有相似的理化性质.生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体,是具有相同或相

13、反生理效应的基团或分子.生物电子等排和药理活性261经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。 27例如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, Cl间相互取代的结果。282生物电子等排体（非经典的电子等排体）分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体，或称为非经典的电子等排体。 例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。 29抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子

14、等排体 30找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所谓的定量结构活性关系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。 定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法, 已经在药物开发中得到了广泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。 第三节定量构效关系 定量构效关系方法大体可以分为两类: 二维定量构效关系(2D QSAR) 方法和三维定量构效关系(3D QSAR) 方法 31定量构效关系是借

15、助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况， QSAR方程的一般形式为：生物效应 = f（结构性质） 化合物的结构参数化生物活性的定量化或半定量化结构与生物活性相关连的数学模型出现了3个模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子连接性法；Free-Wilson模型 32一、Hansch分析（一）基本操作步骤 1、从先导化合物出发，根据药物化学原 理和一定的规则，设计选择首批化合物并加以合成；2、用离体或活体的生物系统，定量地测 定和评价合成的诸化合物的活性；333、测定或计算化合物的物理化学参数或 取代基常数；4、计算机驱动多重回归分析程序，用逐 步展

16、开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关的hansch方程；34定量表示化合物的结构特征 电性参数 立体参数 疏水参数（脂水分配参数） 生物活性强度化学结构参数35一、电性参数1、Hammett 常数常数常用于有机化学中表示化合物的推拉电子作用。Hammett用两个参数和描述化学结 构与反应速率常数或平衡常数的相关关系。36是基团对苯环上取代基的吸引或排斥电子能力的量度，表示取代基通过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性的影响。是所考察的反应特征值，表示该类反应堆取代基电性变化的敏感程度。37log = log = k和k0分别代表有取代的化合物和母体饱和稳定反应速

17、率常数；K和K0代表有取代的和母体化合物的反应平衡 常数。kk0KK038二、疏水参数lgP=lgPH+ =1n常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数39三、立体参数 立体参数Es反映所代表基团的大小及它对有机物-受体位相互作用接近的影响。最经典的是Taft Es值，用酸性介质中酯的水解速率常数反映立体因素的影响。氢的Es值为零，基团越大，Es值越负。40四、生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。log(1/C)=a 2+ b + +Es+C为取代基的疏水常数；是Hansch方程取代基电性常数；Es 是Taft基团立体常数C为常数41（二）Hansch-藤田方程的导出是从

18、热力学原理出发，考察药物作用的条件和状况，认为复杂结构的药物分子为呈现生物活性，同作用部位的某些细胞成分发生相互作用。机体从给药开始到生物效应的总过程包含有转运和药物受体相互作用，是由许多个单位速率过程和平衡过程所构成。42在瞬间时间产生的生物效应（速率）为d 效应/d t = BKkCC是摩尔浓度或给药部位的初始剂量；K是相继发生的一系列平衡的总平衡常数k是全过程中限速步骤的速率常数B是比例因子。43若其过程是基于稳态学说构成，则效应 BkC若生物评价是用离体组织或器官，药物直接加到组织或器官所处的介质中，转运过程比较快效应 BKC44生物活性强度常常是用在一定的时间内达到同样效应时的浓度或剂量表示，如半数有效浓度 EC50半数抑制浓度IC50半数致死量LD50最低抑制浓度MIC45在测定整个系列化合物的活性时，B为常数，上式可变为：log1/C = logk+ 常数Clog1/C = logK