肝性脑病诊治

1、关于肝性脑病的诊治第一张，PPT共八十三页，创作于2022年6月门体性肝性脑病 肝性脑病是伴随急性或慢性肝病一个神经精神综合征，是多种因素作用的结果。 基本生理病理变化：体循环中神经活性及潜在致昏迷物质积聚。 急性代谢紊乱 神志改变亚急性 肝病 脑 智力障碍 慢性 个性异常 肌肉运动 生活质量第二张，PPT共八十三页，创作于2022年6月PSE FHF 实质损害 血流改变 先天性 分流后 肝硬化门 肝硬化伴 暴发性肝门体分流 脑病 体性脑病 酒精性肝炎 功能衰竭第三张，PPT共八十三页，创作于2022年6月肝性脑病的命名（2002）类型名称 亚类亚组A急性肝衰的脑病B存在门体分流而无内在肝细胞

2、疾病的脑病C肝硬化及门脉高压/或门体分流的脑病轻微脑病 发作性脑病 诱发 自发 复发 持续性脑病轻重治疗依赖第四张，PPT共八十三页，创作于2022年6月轻微治疗制约的发作性诱发的自发的显性复发的持续性轻度（2级）严重（3.4级）仅有运动 治疗制约的异常修改的分类（轻微、稳定的1.2级“低级HE”） （持续时间长短28天） kevin O. mullen Seminars in tiver Duease 2007 Suppl 27:3-9B型C型第五张，PPT共八十三页，创作于2022年6月肝性脑病急性肝衰 肝硬化 急性肝脑慢性肝脑 脑水肿Alzheimer 死亡型细胞第六张，PPT共八十三页

3、，创作于2022年6月神经解剖改变水肿弥漫性星形细胞肿胀皮质皮质下脑干核皮质萎缩大脑变性MRI示对称性高强度苍白球基底节第七张，PPT共八十三页，创作于2022年6月发病机理 急性肝功能衰竭与门体性肝性脑病发病机理不尽相同。 学说：氨与谷氨酰胺 假神经递质 氨基酸不平衡 GABA 内源性苯二氮卓 中枢神经系统内皮细胞激活 内毒素及肿瘤坏死因子 锰第八张，PPT共八十三页，创作于2022年6月氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用干扰脑能量代谢干扰脑内神经递质干扰神经细胞膜离子转运增加脑水肿改变基因表达线粒体通透性转变 (MPT)第九张，PPT共八十三页，创作于2022年6月氨直接毒性：脑血流 糖代谢紊

4、乱 突触前、后神经兴奋与抑制作用间接作用：脑谷氨酰胺第十张，PPT共八十三页，创作于2022年6月 干扰脑能量代谢 (disturbing energy metabolism)NADHNADNH3NH3 -酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生第十一张，PPT共八十三页，创作于2022年6月草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NH3-氨基丁酸NH3干扰脑内神经递质第十二张，PPT共八十三页，创作于2022年6月干扰神经细

5、胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第十三张，PPT共八十三页，创作于2022年6月氨的其它作用刺激大脑对L精氨酸的摄取 NO产生及 抑制星形细胞摄取谷 氨酸盐的能力（谷氨酸盐是主要的兴奋性神经递质）第十四张，PPT共八十三页，创作于2022年6月 氨 星形细胞 氧化应激 亚硝化应激 线粒体通透性改变 (Mitochondria Per

6、meability transition) MPT第十五张，PPT共八十三页，创作于2022年6月氧化应激（Oxydative stress）与亚硝化应激（nitrosative stress） 氨增加减少增加超氧化物 抗氧化酶一氧化氮合酶(NOS)谷胱甘肽过氧化物酶超氧化物岐化酶（SOD） NO过氧化氢酶线粒体通透性改变 （mitochondria permeability transition MPT）第十六张，PPT共八十三页，创作于2022年6月线粒体通透性改变（MPT）线粒体内膜对小溶质通透性增加（离子0.05双歧杆菌10.941.328.524.080.05真杆菌9.301.397

7、.174.290.05拟杆菌9.271.255.124.850.05产气荚膜梭菌8.010.738.821.270.05大肠杆菌7.210.718.261.570.05第二十七张，PPT共八十三页，创作于2022年6月肝硬化患者大肠杆菌与血内毒素的关系结论：大肠杆菌在正常组、ChildB级组、ChildC级组呈渐进性升高与血内毒素水平升高平行，有显著相关性（=0.367,P0.005）肝硬化患者的血内毒素明显高于正常组，并与肝功能分级有关*：与正常组比较，P0.05*: 与正常组以及ChildB组比较，P0.05华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究胃肠病学1997年第2卷第4期正常组Child B

8、级组Child C级组n=18n=20n=17大肠杆菌（lgn/g）7.230.797.721.448.751.50*血内毒素(pg/ml)5.960.618.243.71*11.114.69*第二十八张，PPT共八十三页，创作于2022年6月 正常人 肝硬化 (Ig c.f.u/g) (Ig c.f.u/g)菌种 n=20n=50肠球菌7.501.44 9.041.52*肠杆菌8.816.81 9.791.25*酵母菌3.750.51 4.391.51双歧杆菌 10.040.78 9.481.13*乳酸杆菌9.730.96 9.111.76拟杆菌 11.040.75 11.010.98梭状芽

9、胞杆菌9.301.41 10.411.17* *P0.05 vs正常对照 *P 60 years45.011.9 121.9 40.0 31Blue collar35.111.9 92.5 36.0 130White collar27.910.8 63.6 22.6 108School grade 143.311.4 117.6 35.8 52School grade 231.2 9.9 75.4 23.5 127School grade 323.8 8.0 56.0 19.3 70 Weissenborn K. et al第三十五张，PPT共八十三页，创作于2022年6月韦氏成人智力量表In

10、tellectual quotient test IQ (WAIS) 语言 information常识comprehension领悟arithmetic算术similarity相似性digit span数字广度vocabulary词汇操作digit symbol数字符号picture completion填图block design木块图picture arrangement图片排列object assembly图形组合 line-tracing连线 serial dotting系列打点第三十六张，PPT共八十三页，创作于2022年6月 Digit symbol test第三十七张，PPT共八

11、十三页，创作于2022年6月 神经生理测定视觉诱发电位 Visual evoked potentials (VEPs)脑干听觉诱发电位 Brainstem auditory-evoked potentials (BAEPs)躯体感觉诱发电位 Somatosensory-evoked potentials (SSEPs) P300 P3a P36 N70 N200第三十八张，PPT共八十三页，创作于2022年6月 神经生理测定较心理智能检测更客观不受年龄和教育的影响 不需要训练 诊断敏感性不及心理智能检测 需要复杂仪器 第三十九张，PPT共八十三页，创作于2022年6月诊断mHE（SHE）常用而

12、简易的方法数字连接试验A、B（NCT A.B）木块图试验（block design）数字符号试验（DST）轨迹连线 line tracing系列打点 serial dotting需严格按照说明书操作第四十张，PPT共八十三页，创作于2022年6月其它检测方法1. 临界闪烁频率Critical flicker frequency2. 平稳跟踪眼球运动Smooth persuit eye movement3. 抑制控制试验Inhibitory control test第四十一张，PPT共八十三页，创作于2022年6月Critical Flicker Frequency (CFF)(临界视觉闪烁频率

13、）Background Low grade astrocyte swelling is an early pathogenetic event of HE. Astrocyte swelling (Alzheimer type II) alter glioneuronal communication. Retinal glial cells morphologic changes in HE siminal to Alzheimer type II astrocytes 第四十二张，PPT共八十三页，创作于2022年6月Critical Flicker Frequency (CFF)(临界视觉

14、闪烁频率）Hypothesis Retinal gliopathy could serve as a marker of cerebral gliopathy in HE?Method Assessment of visual function by determine the critical flicker-fusion frequency for diagnosis and quantification of low grade HE. Kircheis G. et al Hepatology 2002:35(2):357.第四十三张，PPT共八十三页，创作于2022年6月第四十四张，P

15、PT共八十三页，创作于2022年6月Critical flicker frequency (CFF) (conclusion) CFF is a sensitive, simple, and reliable parameter for quantification of low-grade HE severity in cirrhotic patients and may be useful for the detection and monitoring of SHE Kircheis G et al Hepatology 2002;35(2):357第四十五张，PPT共八十三页，创作于2

16、022年6月其它检测方法1. 临界闪烁频率Critical flicker frequency2. 平衡跟踪眼球运动Smooth persuit eye movement3. 抑制控制试验Inhibitory control test第四十六张，PPT共八十三页，创作于2022年6月第四十七张，PPT共八十三页，创作于2022年6月其它检测方法1. 临界闪烁频率Critical flicker frequency2. 平衡跟踪眼球运动Smooth persuit eye movement3. 抑制控制试验Inhibitory control test第四十八张，PPT共八十三页，创作于2022

17、年6月抑制控制试验（Inhibitory control test）荧光屏上出现一系列字母每500ms出现一个其中交替出现的X、Y为目标共212个，非交替出现的X、Y为诱饵共40个字，对诱饵的反应要抑制，检测其控制能力。第四十九张，PPT共八十三页，创作于2022年6月肝性脑病的治疗目前肝性脑病的诊断与处理尚无金标准治疗原则：1. 查明及去除诱因2. 减少肠内氮质3. 长期治疗的估计第五十张，PPT共八十三页，创作于2022年6月诱因一、氮负荷消化道出血、过多饮食蛋白氮质血症、便秘二、电解质失衡 低Na、低K、代谢性碱中毒/酸中毒、低O2、低容量三、药物 麻醉、安静、安眠四、其它 感染外科手术

18、、重叠急性肝病、肝病进展、TIPS第五十一张，PPT共八十三页，创作于2022年6月诱因一、氮负荷消化道出血过多饮食蛋白氮质血症便秘第五十二张，PPT共八十三页，创作于2022年6月肝硬化蛋白质代谢障碍 肝硬化血浆氨基酸失衡蛋白分解代谢产氨多肝脏 尿素循环 肌肉中BCAA分解 肌肉萎缩 高胰岛素血症 谷氨酰胺合成酶 大脑通过首次 （肌肉此酶代谢50 效应摄取A中 A中的氨） 3550的氨 由星状细胞谷 氨酰胺合成酶 作用一般无肝性脑病时不应限制蛋白摄入1.2g/kg 第五十三张，PPT共八十三页，创作于2022年6月一般无肝性脑病时不应限制蛋白摄入1.2g/kg 如不能耐受动物蛋白 植物蛋白

19、BCAA第五十四张，PPT共八十三页，创作于2022年6月诱因二、电解质失衡低Na低K代谢性碱中毒/酸中毒低O2低容量第五十五张，PPT共八十三页，创作于2022年6月诱因三、药物麻醉、安静、安眠四、其它感染外科手术重叠急性肝病肝病进展TIPS第五十六张，PPT共八十三页，创作于2022年6月降氨措施*乳果糖大肠短链脂肪酸（乳梨醇）细菌分解（乳酸、乙酸、丁酸）作用：肠内NH3保留在肠内及形成NH4 NH3细菌参入含氮物质合成改变肠道菌丛，尿酶产生菌非尿酶产生菌(乳杆菌) 高渗轻泻大便容积 氮排泄4倍毒性脂肪酸剂量口服30-45ml，调整至大便2-3次/日灌肠：乳果糖300ml1L生理盐水，保留

20、1小时结论：经济效益，易获得，效果好。第五十七张，PPT共八十三页，创作于2022年6月杜密克 ：作用过程1、小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到达大肠2、杜密克被肠道细菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道pH值降低。3、杜密克通过增加肠道渗透压而软化大便、降低肠道pH值从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作用。渗透压增加4倍pH 7.0pH4.8 杜密克 第五十八张，PPT共八十三页，创作于2022年6月作用机理杜密克HHHHHHNH3HNH4NH3血管乳果糖减低结肠内pH值， 结合氨为铵根离子增加结肠酸度第五十九张，PPT共八十三页，创作于2022年6月乳果糖对肠道微生态的作用 增加粪便中的双

21、歧杆菌(1,2,3)，和乳酸杆菌(1) 降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量 (1,2). 增加短链脂肪酸SCFA (1,3) 减少粪便中促致癌酶类的活性 (1,3).Ballongue et al, Scand J Gastroenterol 1997Murawaki et al, Hepatol Res 2000Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004第六十张，PPT共八十三页，创作于2022年6月杜密克 - 促进肠道有益菌群增殖双歧杆菌在乳果糖环境中抑制作用的对照及系列培养* Ballongue J et al. In vitro study

22、 of the effect of lactulose and lactitol on growth and metabolism of intestial bacteria. Gut 1995, 37 (Suppl. 2: A48)log CFU/g双歧杆菌 梭状芽孢杆菌第六十一张，PPT共八十三页，创作于2022年6月杜密克 - 对肠道菌群的影响乳果糖治疗前后梭形杆菌和双歧杆菌的体外浓度* Ballongue J, Schumann C, Quignon P. Effects of Lactulose and Lactitol on Colonic Microflora and Enzym

23、atic Activity. Scand J Gastroenterol 1997;32 Suppl 222:41-44.治 疗 前治 疗 中治 疗 后（周）log CFU/g第六十二张，PPT共八十三页，创作于2022年6月MHE 61 例乳果糖31例 3060ml/23次对照 30例 不予乳果糖 疗程3个月观察指标 2个 NCTs 2个FCTs 画图2次，木块图 HRQOL(Sick impact profile, SIP问卷）第六十三张，PPT共八十三页，创作于2022年6月结果 治疗组 对照组 治前 治后 治前 治后 NP 2.74 0.75 2.47 2.55 p=0.001 SIP

24、(M) 10.39 3.77 10.36 10.39 p=0.002 结论: 乳果糖治疗MHE降低血氨有效, 易获得, 有经济效益，可作为MHE的治疗选择。 Prasad S. et al. Lactulose Improves Cognitive Functions and Health-Related Quality of Life in Patients with Cirrhosis Who Have Minimal Hepatic Encephalopathy Hepatology 2007;45(3):549第六十四张，PPT共八十三页，创作于2022年6月杜密克治疗轻微型肝性脑病乳

25、果糖临床试验协作组肝脏 1999，4：66-6936例轻微型肝性脑病，杜密克治疗前后比较杜密克：30ml t.i.d., 按个体化调整至每天2-3次软便，治疗4-8周在杜密克治疗观察期间，无一例轻微型肝性脑病患者发展为肝性脑病第六十五张，PPT共八十三页，创作于2022年6月*口服抗菌素、新霉素、巴隆霉素、甲硝唑、万古霉素利福昔明：合成、结构似利福平广谱抗菌：厌氧、需氧菌系统吸收少，几无副作用短期用无细菌耐药剂量1200-2400ml/分三次/日103例3级HE利福昔明5-10天有效率与双糖相似均80%症状改善或消失第六十六张，PPT共八十三页，创作于2022年6月增强肝脏清除氨的能力鸟氨酸-

26、门冬氨酸 提供尿素及谷氨酰胺合成的基质 氮源性负荷时预防氨的增加第六十七张，PPT共八十三页，创作于2022年6月门冬氨酸鸟氨酸的作用机理线粒体胞液谷氨酰氨尿素谷氨酰氨酶NH4+NH4+氨基甲酰磷酸酶Cbm-PHCO3-Cit Cit Orn Arg Arg-SucOrn +谷氨酰氨线粒体ZytosolNH4+谷氨 酰氨谷氨酰氨合成酶谷氨 酰氨尿素鸟氨酸+a-酮戊二酸 门冬氨酸苹果酸a-Keto-glutarate胞液第六十八张，PPT共八十三页，创作于2022年6月L鸟氨酸-L天门冬氨酸(LOLA)126例肝硬化、高血氨、HE患者LOLA组：LOLA 20g iv/4h7天安慰剂组：不用LO

27、LA结果：LOLA组血氨，临床改善生理检测好转第六十九张，PPT共八十三页，创作于2022年6月锌尿素循环中许多肝酶的辅因子 肝硬化时由于营养不良及增加尿中的排泄而缺乏 显著锌缺乏可引起肝性脑病 醋酸锌200mg tid 第七十张，PPT共八十三页，创作于2022年6月其它降氨措施* 阿卡波斯糖L.葡萄糖酐酶抑制剂107例2型糖尿病和肝硬化1-2级HE100mg口服3次/日Vs安慰剂交叉试验8周结果脑病总积分（数字联结试验，血氨水平，精神状态）较安慰剂明显改善第七十一张，PPT共八十三页，创作于2022年6月* 阿卡波斯糖缺点：腹胀、痛、排气、大便次数机制：不清，可能使多糖进入结肠后促进肠道分

28、解糖的细菌增生超过蛋白分解的细菌。第七十二张，PPT共八十三页，创作于2022年6月* 左旋-卡尼丁(L-carnitine)卡尼丁是必须氨基酸赖氨酸的降解产物线粒体内转运长链脂肪酸必须因子通过促进代谢能量的产生及促进尿素生成而血氨150例肝硬化HE患者(轻微1.2级) 2g Bid90天进行性、明显的改善血氨水平，数字符号试验与搭积木试验第七十三张，PPT共八十三页，创作于2022年6月神经调节药：氟马西尼（安易醒）作用短暂，对使用安定者尤佳527例3-4级HEiv. 1mg 神智状态，神经功能及EEG迅速改善，作用短暂荟萃分析对照试验结论氟马西尼较安慰剂明显改善HE (30% vs 7%)

29、第七十四张，PPT共八十三页，创作于2022年6月益生菌与合生原（probiotics and synbiotics）报道一种合生原（4种不产生尿酶细菌）纤维素口服：血氨水平明显认知功能改善神经生理检查改善，循环内毒素第七十五张，PPT共八十三页，创作于2022年6月人工肝脏支持分子吸附再循环系统（MARS）molecular absorbent recirculating system 70例3、4组HE分二组。A组：常规治疗MARS*6h/d6 B组：常规治疗治疗终点：HE改善2级结果：A组精神状态较B组改善明显且迅速。第七十六张，PPT共八十三页，创作于2022年6月肝细胞移植干细胞移植肝移植第七十七张，PPT共八十三页，创作于2022年6月轻微肝性脑病诊治流程An Algosith in for the management of Hepatic Gricephalopathy Berk PD KD Mullen .et al Seminars in Liver Disease 2007 27.Suppl 2. 32-47肝硬化Child Pugh A级、轻微、或无HE症状神经系检查正常PSE症状心理智能检测如无心理智能检测方法，而临床高度怀疑轻微HE，治疗试验PSE试验记分在正常范围两项PSE评分指标分值为正常2标准差患者出现神经系统症状或6个月后再检测轻微