医学遗传学：遗传病的预防

1、0 遗传病的预防 Prevention of Genetic Disorders 医学遗传教研室了解：1.遗传病携带者的检出及婚育指导 2.遗传医学中的伦理 3.新生儿遗传病筛查掌握：1.遗传病的普查和登记 2.遗传咨询方法和步骤 3.遗传病再发风险估计重难点：遗传病再发风险估计教学目标及重难点 I Have a Dream！资料我国每年出生的儿童中，1.3%有先天性缺陷， 其中7080%是由于遗传因素所致15岁以下死亡的儿童中，40%为各种遗传病所致自然流产儿中大约50%是染色体异常引起的21三体综合征总数100万，以每年2万递增危害患者、后代、家庭、社会遗传病对人类的危害(1848-191

2、5)Let me win，But if I cannot win, Let me be brave in the attempt！ 环境污染是导致遗传病发病率上升的主要原因放射性污染化学污染在当地建立的一化工厂，对周围环境造成了严重污染；群众生存环境受到了严重的威胁当地村民近三年上百人死于癌症，牲畜、鸡、鹅、鸭死得不计其数，亩鱼塘绝收，公里长的水面无一生物生存江苏省盐城 癌症村：污染致近3年上百人死于癌症 对策: 除重视对人类生存环境和医疗卫生条件的改善外,最为有效的方法是: 提倡和实行优生优生优生 就是让每一个家庭生育出健康的孩子措施禁止近亲结婚进行遗传咨询提倡“适龄生育”产前诊断第七条 医

3、疗保健机构应当为公民提供婚前保健服务中华人民共和国母婴保健法遗传中心普查医生门诊医生遗传咨询宣传教育获取资料遗传诊断遗传治疗政府机构机构体系患者/易感未雨绸缪预防为主原发性预防(primary prevention)异常基因型出现以前所作的预防。一般通过遗传咨询的方法继发性预防(secondary prevention)带有某种致病基因的个体在出现临床表现之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿筛查、携带者检出等疾病三级预防第一级预防: 又称病因预防或初级预防，主要是针对致病因子（或危险因子）采取的措施，是预防疾病的发生和消灭疾病的根本措施第二级预防: 又称“三早”预防，即早发现、早诊断、早治疗，

4、它是发病期所进行的阻止病程进展、防止蔓延或减缓发展的主要措施 第三级预防: 主要为对症治疗OUTLINE1遗传病的普查2遗传咨询3临床遗传咨询案例遗传筛查(genetic screening)出生前筛查例如：通过测定母体血清和羊水甲胎蛋白(AFP)筛查胎儿神经管缺陷遗传筛查(genetic screening)孕妇的筛查对35岁以上的孕妇，通过羊水细胞或绒毛膜细胞的检查，以筛查胎儿的染色体畸变Genetic screening新生儿筛查在新生儿期对一些遗传病进行群体筛查 苯丙酮尿症 半乳糖血症 先天性甲减 Duchenne肌营养不良等取样时间为出生后2周左右，取足跟内侧的血液数滴携带者检测表型

5、正常，带有某种致病遗传结构的个体AR遗传病的杂合子个体X连锁隐性遗传病的杂合子女性AD遗传尚未外显的杂合子个体染色体平衡易位的携带者个体线粒体基因病表现型正常的杂质携带者Genetic screeningOUTLINE1遗传病的普查2遗传咨询3临床遗传咨询案例遗传咨询咨询医生咨询者患者或其家属是在家庭中预防遗传病患儿出生最有效的方法遗传咨询的对象和步骤遗传咨询的类型遗传病再显危险率的估计1.作为一名医学生，哪些人会到医院看遗传病？2.我们为什么怀疑患者所患的疾病为遗传病？3.如何作出初步诊断，进一步应该做什么检查？遗传病的主要临床症状：出生前：流产、死产和新生儿死亡出生后：智力低下、发育异常综

6、合征什么人需要遗传咨询遗传咨询的对象未婚青年的婚姻指导 一方或双方的家庭里可能有遗传病患者，近亲？已婚夫妇的生育指导 一方或双方的家庭里有遗传病患者 该夫妇已出生过遗传病患儿遗传咨询的对象和步骤明确诊断 咨询与诊断治疗相结合 分析遗传方式/调查记录家系（家系调查） 遗传诊断再显危险率的估计婚姻和生育指导 禁止结婚 避孕和绝育 可以结婚并生育，但需通过产前诊断 不影响结婚生育或对结婚生育影响很小定期随访遗传咨询的对象和步骤前瞻性遗传咨询回顾性遗传咨询强制性遗传咨询教育性遗传咨询遗传咨询的类型染色体病的再显危险率的估计单基因病的再显危险率的估计多基因病的再显危险率的估计 再显危险率的估计亲代核型均

7、正常.一般就是群体发病率双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌合体，子代的再显危险率就较高。如母亲的核型为45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖细胞可有6种类型： 23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q) 23,X,-14,+t(14q21q) 22,X,-21 23,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14染色体病再显危险率的估计如与正常的男性生殖细胞（23,X)受精后可出现下列情况：46,XX 正常45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 携带者46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活45,XX,-14 致死45,XX,-21 致死4

8、6,XX,-14,+t(14q21q) 易位型21三体染色体病再显危险率的估计21三体综合征的再显危险率女婴，3月龄，因哭闹后面部青紫就诊查体：精神呆板，眼距宽，双眼外侧上斜，四肢 短，肌张力低，心尖部级收缩期杂 音，胸透心脏无扩大,腹软,肝脾不大初诊为- 为明确诊断，应选择哪项检查? 其父母提出欲生育第二胎， 应如何提供你的 咨询意见?亲代基因型已推定时再显危险率的估计亲代基因型未能推定时再显危险率的估计没有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子单基因病的再显危险率的估计AD:患者通常是杂合子父母的基因型能推定AR父母的基因型能推定XD父母的基因型能推定XR重要的问题是要确定

9、杂合子:a.男性患者的女儿b.有二个以上患儿的母亲c.虽只有一个患儿，但母系中还有此遗传病患者父母的基因型能推定XR父母的基因型能推定没有信息提供能否定亲代是杂合子一般见于隐性遗传病，如AR:父母的基因型不能推定没有信息提供能否定亲代是杂合子 如XR:父母的基因型不能推定有信息提供能否定亲代是杂合子如血友病A(XR)家系：父母的基因型不能推定X连锁隐性遗传病中的应用父母的基因型不能推定 多基因遗传病的再显危险率是由遗传因素、环境因素共同作用决定的。因此只能通过群体发病率和家系中受累者的多少来加以估计 Edward公式 f (一级亲属发病率) = P(群体发病率)1/2 一个家庭中患者人数愈多，

10、则发病风险高 病情严重的患者，其同胞发病风险高多基因病的再显危险率的估计多基因病的再显危险率(%)的估计遗传登记和随访遗传登记的类型(genetic register)遗传登记的适应症遗传登记的方法遗传随访(genetic follow-up)遗传咨询提出防治对策、方法和建议身体检查，了解病史，做出诊断判断遗传病的类型推算后代发病率假设有一对健康夫妇，现在他们想要生一个孩子，听说色盲会遗传的，他们担心将来自己的小孩会遗传这种病，不知如何是好，因而来征求你的意见，假如你是遗传咨询医生，你会怎么做？OUTLINE1遗传病的普查2遗传咨询3临床遗传咨询案例遗传咨询案例 例1 某妇女曾生育过一先天愚型

11、患儿，现再次妊娠，惧怕再生同病患儿前来咨询对此病人需先核实患儿核型是否21三体型。如果证实核型为47，XX（XY），21，则其再发风险为165011000。如果此妇女已32岁则再发风险会增加至11000。又如发现母亲为易位型携带者，则风险率大大增高，此时应嘱该妇女作绒毛、羊水细胞的产前细胞遗传学诊断 答案例2 某男性，38岁，两次结婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2个月左右流产，故离婚，与第二妻婚后，女方受孕次亦均在3个月内流产，要求明确流产原因及是否能再妊娠 本例显然是男方问题，特别是因为在询问病史中得知其第一妻与其离异后再婚生育正常。在3个月内自然流者50的病因是由于染色体异常，特别是男方原因引

12、起的更是如此，故首先检查了男女双方核型。女方核型正常，男方有13号染色体间的平衡易位t(13q;13q)。这类完全的罗氏易位携带者有5种：t(13q;13q)；t(14q;14q)；t(15q;15q)；t(21q;21q)及t(22q;22q)。由于这类易位不能形成正常的配子，故不可能有正常的后代，这时应劝男方作绝育术，如双方同意可进行人工授精或领养。如果是非同源罗氏平衡易位，如t(13q;14q)等，则仍有34的机会生产畸形儿、流产或生育同样的携带者，危害后代极大，也应劝阻再次妊娠 答案例3 一对新婚夫妇，由于女方的弟弟患有苯酮尿症（PKU），害怕今后会生育PKU患儿前来咨询 此例应首先证

13、实女方弟弟是否确为PKU患者，因高苯丙氨酸血症伴尿中苯丙氨酸旁路代谢产物增多有高度异质性，至少有8种类型，故先要确诊其为经典的苯丙氨酸羟化酶缺乏的PKU。如果证实，则其父母应为杂合子携带者。 答案 根据国内11省、市新生儿筛查资料，PKU发病率为1：16500，由此算出基因频率约为0.0078，携带者的频率为 165（2pq）， 故生育患儿风险为 16523141390，风险率不高 答案 如果风险率高者，比如一对夫妇已生育过1例PKU患儿要求再次妊娠时，风险率则高达14。此时，一方面应向求诊者说明再次生育患儿的危险性；同时也可告知目前我国已能应用聚合酶链反应（PCR）结合寡核苷酸探针技术对我国

14、已发现的11种PKU点突变(约占70病例)进行产前诊断，提供咨询者选择 答案例4 一对夫妇生了一个严重先天性聋哑患儿，此患儿呈单纯聋哑而无其他异常表，他们前来咨询如果再生育出现聋哑儿的机会。 聋哑是非常复杂的症候群，有遗传性的，也有环境因素引起的；有先天性的，也有迟发的；有单纯性的，也有合并其他畸形的；有完全性的。也有不完全性的。所以对待这种情况，请耳鼻喉科专家会诊明确初步诊断是明智的。 据估计耳聋发病率约为0.1%，与遗传病因素有关的病因达127种以上，有高度的遗传异质性。先天性耳聋属常染色体隐性遗传者占75左右，常染色体显性遗传者占3，其他原因不明者中相当一部分为多基因遗传，占20，X连锁

15、遗传者罕见（2以下）答案在确定上述遗传因素前还要仔细排除环境因素，诸如风疹、核黄疸、脑膜炎等。对严重性耳聋再发风险的估计可以根据Stevenson等的经验风险率（empiric risk rate）来判断 答案 聋哑患者由于难觅对象经常与聋哑人结婚，如果大部分为常染色体隐性遗传来估计，他们的子女应全部为聋哑患者，但实际调查结果约70子女不发病，这是由于大多数父母携带者的是非等位隐性基因，因而出现双重杂合子而不发病的现象，因此对于父母聋哑的咨询应是谨慎的。尽管如此，他们生育聋哑子女的风险仍高达30，故应嘱绝育为好 答案例5 一对夫妇因生育了一个智力低下（mental retardation,MR

16、）的患儿前来就诊，咨询能否治疗？如再生育是否会出现同样情况？ 本例是医生经常见到并十分棘手的问题，临床诊断常为“大脑发育不全”而无病因诊断。由于导致智力低下的原因非常多，而且许多原因又难以鉴别，所以比较合理的方法是抓住那些主要原因，以图得出初步印象 这些原因有下列几方面：（1）染色体病：染色体病中，21三体性是引起智力低下最常见的原因，占MR的10左右。列第二位的是脆性X综合征。因此对智力低下的患儿作染色体检查是必要的 答案（2）单基因病：常染色体显性遗传的智力低下较少见，而常染色体隐性遗传的则较多见，如苯酮尿症、半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、溶酶体贮积症（尤其是粘多糖病）、小头畸形等。这类疾病

17、约占MR的5左右。X连锁隐性遗传病引起智力低下者首推G6PD缺乏症，导致新生儿黄疸诱发核黄疸，但在长江以北地区少见 答案（3）多基因病：这类疾病占MR 的1520，但往往表现为轻至中度智力低下，双亲智商偏低（4）环境因素：包括产伤、新生儿窒息缺氧、风疹、巨细胞病毒、致畸药物或毒物、宫内生长迟缓等 答案 所以对智力低下儿求咨询时，应先了解病史、生产史、家族史及检测智商（或根据自理生活能力、语言能力或学习成绩作智力初步判断）了解智力低下的程度，尽可能排除环境因素，最后根据伴发症状或体征作出拟诊。伴有形态学异常者必须作染色体检查。疑患遗传性代谢病者应做相应的生化学或分子遗传诊断。如果仍然找不出原因，

18、就可能为多基因智力低下或其它未知病因 答案 例6 一女性，22岁，由于本人无月经，外生殖器发育异常，前来求诊，咨询是否可结婚，婚后有无生育 体检中发现该女性阴蒂肥大，呈龟头状，阴道末端与尿道同一开口，第二性征呈女性，乳房发育，腋毛与阴毛均呈女性分布，子宫、输卵管及卵巢可扪及。由于外生殖器特点及无月经应考虑两性畸形的可能性，此时作染色体检查是必要的 答案 因为两性畸形分布真性与假性两类：真性具有两种性别表型，既有睾丸又有卵巢，核型多为46，XY46，XX嵌合体，而男性假两性畸形，即睾丸女性化综合征，核型为46，XY，具有女性性征答案 本例核型检查结果为46，XX46，XY，结合临床表现诊断为真性

19、两性畸形。这类问题的处理宜极慎重，要充分考虑其性腺及外生殖器发育情况、年龄、社会性转化。在剖腹探查后发现左侧为卵睾，由于卵睾有可能恶性变，故建议切除，手术将阴道和尿道分开并做阴道成形术，这样婚后有正常性生活，并有可能妊娠 答案 例7 一位妇女，有一健康女孩已4岁，最近生育第二胎为男孩，于出生4天后出现严重新生儿溶血性黄疸，抽搐死亡，前来咨询原因及今后能否再生育健康男孩 这种情况应考虑三种可能性： （1）Rh血型不符合：这种情况在我国不多见，因我国人群中Rh阴性血型仅占13。为排除Rh血型不符合可作母亲Rh血型检查，如母亲为Rh阳性，则可排除 答案（2）ABO血型不符合：例如母亲为O型血，父亲为A型、B型或AB型，导致胎儿为A型或B型。母亲的抗A或抗B抗体通过胎盘进入胎血可发生免疫性溶血反应致核黄疸，可致命或导致智力低下，这种情况在我国比较常见，北方约半数新生儿黄疸是由此引起。但仅查出母子ABO血型不合还不能确诊，尚需检查新生儿血中否有抗A或抗B抗体，母血中抗A或抗B和抗体滴度也应相当高。ABO血型不合导致溶血一般较轻，引起核黄疸致死者较少见 答案（3）G6PD缺乏症：这是我国南方新生儿溶血性黄疸最常见的原因，据统计占这类黄疸病例的1