医学专题药剂学(第6版)

1、第五章 药物代谢 第一节 概 述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢与制剂设计 第六节 药物代谢研究方法2021/7/20 星期二1第五章 药物代谢定义： 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物代谢（drug metabolism）过程。又称生物转化（biotranformation）。代谢产物的极性比原药大，以利于从机体排除。代谢速度快，清除快，疗效不能持久。 第一节 概 述2021/7/20 星期二2第五章 药物代谢药物代谢的临床意义1. 代谢使药物失去

2、活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。2. 代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪, 药理活性差。3. 代谢使药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚, 其药理作用-比非那西丁明显增强。 第一节 概 述2021/7/20 星期二3第五章 药物代谢药物代谢的临床意义4. 代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性, 在体内经代谢后产生有活性的代谢产物。 前体药物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。 第一节 概 述2021/7/20 星期二4第五章 药物代谢 第一节 概 述给药途径给药方法给药剂量制剂处方的设计临床应

3、用药物代谢药物作用的强弱持续时间的长短药物治疗的安全性掌握代谢规律2021/7/20 星期二5第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位少数药物体 液自发代谢 水解反应大多数药物细胞内特异酶代谢反应核膜 胞浆膜胞液 溶酶体微粒体内质网一、药物代谢酶系统2021/7/20 星期二6第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位一、药物代谢酶系统微粒体酶系非微粒体酶系肝脏肝脏血液其他组织2021/7/20 星期二7第五章 药物代谢 第二节 药物代谢酶与代谢部位一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系 存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。最重要的氧化酶 肝微粒体混合功能氧化酶。 药物体

4、内代谢的主要途径（大多数药物）。催化药物氧化反应的过程中, 需要体内重要物质参与才能完成。细胞色素 P450（3A4） 、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯 (NADPH)、分子氧、 Mg2+ 、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等。 2021/7/20 星期二8第五章 药物代谢一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系 第二节 药物代谢酶与代谢部位药物氧化过程中细胞色素P-450的循环2021/7/20 星期二9第五章 药物代谢一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系混合功能氧化酶系统催化药物氧化：氧化反应特异性不强, 催化多种反应。N-去烷基、 O-去烷基、芳环和侧链的短基化、硫氧化、氮羟基化及硫被

5、氧取代等。催化作用 需要分子氧和 NADPH。 酶的活性 受药物的诱导或抑制。 第二节 药物代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二10第五章 药物代谢一、药物代谢酶系统（二）非微粒体酶肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。催化: 在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合, 以及某些氧化、还原及水解反应。非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。 第二节 药物代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二11第五章 药物代谢一、药物代谢酶系统(二) 非微粒体酶非微粒体酶主要类型细胞浆可溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。线粒体酶系：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。血浆中酶系

6、: 酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶&还原酶。 第二节 药物代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二12第五章 药物代谢二、药物代谢部位肝脏：高血流量&含有大部分代谢活性酶。胃肠道：水杨酰胺 , 60% 消化道粘膜中受到结合反应。利米特罗 , 硫酸化结合物占排出量的 50%, 而静脉注射给后仅占 2% 。血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。 第二节 药物代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二13第五章 药物代谢二、药物代谢部位常见药物代谢酶及其存在部位1. 混合功能氧化酶系 肝内质网, 氧化和还原反应。2. 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网, 结合反应形成葡

7、萄糖酸苷。3. 醇脱氢酶 肝细胞液, 醇氧化反应。4. 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体, 内源性胺类氧化脱胺 醛 氧化灭活。5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆 & 组织； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。6. 各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。 第二节 药物代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二14第五章 药物代谢二、药物代谢部位常见药物代谢酶及其存在部位肠道内的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2, 生成亚硝胺和硫酸结合等反应。 Eg. 柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。 5-氨基水杨酸: 抗炎和免疫抑制作用, 治疗溃疡性结肠炎的作用。 第二节 药物

8、代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二15第五章 药物代谢三、首过效应与肝提取率首过效应（first pass effect）：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。 第二节 药物代谢酶与代谢部位口服药物消化道胃酸、消化酶微生物产生的酶代谢反应药物代谢失活吸收药物门静脉肝脏肝脏药酶转化组织结合,胆汁排出进入体循环的原形药量更加减少2021/7/20 星期二16第五章 药物代谢三、首过效应与肝提取率避免首过效应方法 舌下 直肠下部给药 经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片 第二节 药物

9、代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二17第五章 药物代谢三、首过效应与肝提取率肝提取率 (extraction ratio)CA 和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER: 指药物通过肝脏从门脉血清除的分数, 介于 01 之间。 第二节 药物代谢酶与代谢部位*2021/7/20 星期二18第五章 药物代谢三、首过效应与肝提取率影响肝提取率因素 肝血流量 药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 未结合药进入肝细胞 肝细胞内未结合药物进入胆汁 肝细胞内未结合药物被药酶代谢转化为代谢产物 第二节 药物代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二19第五章 药物代谢三、首过效应与肝提取率肝低提

10、取率药物：地西泮、洋地黄毒苷、 异烟肼、保泰松、苯妥英钠等；肝中等提取率药物：阿司匹林、奎尼丁、去郁敏、去甲替林等；肝高提取率药物：阿普洛乐、去甲丙咪嗪、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、普萘洛尔、哌替啶、水杨酰胺等。 第二节 药物代谢酶与代谢部位2021/7/20 星期二20第五章 药物代谢三、首过效应与肝提取率肝清除率 (Clh) ： 单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉(单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度 (C) 的比值) , 单位是 mL / min 或 L/h 。影响的因素: 肝血流量(Q)、肝内在清除率(CLint)和蛋白结合率。 第二节 药物代谢酶与代谢部位*2021/

11、7/20 星期二21第五章 药物代谢第一相反应 引入官能团，大多脂溶性药物经氧化, 还原, 水解生成极性基团。第二相反应 结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。 第三节 药物代谢反应的类型*2021/7/20 星期二22第五章 药物代谢一、氧化反应1、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 N-氧化、S-氧化 芳环、非芳环的羟化 脱氨基化、 脱硫作用2、非微粒体酶系的药物氧化醇醛的氧化胺的氧化作用嘌呤类的氧化作用 第三节 药物代谢反应的类型*2021/7/20 星期二23第

12、五章 药物代谢二、还原反应羰基的还原（由非微粒体酶催化）硝基的还原（由微粒体酶催化）偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化） 第三节 药物代谢反应的类型2021/7/20 星期二24第五章 药物代谢三、水解反应 第三节 药物代谢反应的类型 酯的水解 酰胺的水解 酰肼的水解羧酸2021/7/20 星期二25第五章 药物代谢四、结合反应 葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 甘氨酸结合 乙酰化 甲基结合 第三节 药物代谢反应的类型2021/7/20 星期二26第五章 药物代谢 给药途径 给药剂量和剂型 药物的光学异构体特性 酶抑制和诱导作用 生理因素：年龄、性别、种族、疾病 第四节 影响药物代谢的因素*2021/7

13、/20 星期二27第五章 药物代谢 一、给药途径的影响血管内无肝脏首过作用口服首过作用最强：肝脏、消化道肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二28第五章 药物代谢 一、给药途径的影响 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二29第五章 药物代谢 一、给药途径的影响 第四节 影响药物代谢的因素特布他林I.V.原形药物 70% 90%oral硫酸结合物 70% 丙咪嗪i.p脑：丙咪嗪 去甲基丙咪嗪i.m脑：丙咪嗪异丙基肾上腺素(支气管哮喘) 静脉给药:雾化吸入:口服给药 = 1:20:1000(支气管扩张药)(抗抑郁药)202

14、1/7/20 星期二30第五章 药物代谢 二、给药剂量和剂型的影响1. 剂量对代谢的影响 第四节 影响药物代谢的因素代谢反应药物酶活力和数量饱和现象血药浓度异常升高中毒反应2021/7/20 星期二31第五章 药物代谢 二、给药剂量和剂型的影响1. 剂量对代谢的影响口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二32第五章 药物代谢 二、给药剂量和剂型的影响2. 剂型对代谢的影响口服不同剂型水杨酰胺1g 后硫酸结合物的尿中排谢量 第四节 影响药物代谢的因素剂 型硫酸结合物（剂量 %）溶液剂 29.7混悬剂 31.8颗粒剂 73.0202

15、1/7/20 星期二33第五章 药物代谢三、药物的光学异构体对药物代谢的影响 第四节 影响药物代谢的因素不同的异构体不同的药理活性和副作用酶及药物受体具有立体选择性常用的具有光学异构体的药物阿托品双异丙吡胺心得安妥卡律美托洛尔溴苯那敏抗敏胺纳多洛尔阿替洛尔特布他林可卡因麻黄素吗 啡维拉帕米甲状腺素华法林布洛芬普洛帕芬氧氟沙星利他林2021/7/20 星期二34第五章 药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响（一）酶抑制作用 某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致药理活性及毒副作用增强。不可逆：不可逆的抑制细胞色素 P450的活性。 eg. 乙炔雌二醇、烘诺酮、安体舒

16、通、三氟乙烯醚、速可巴比妥、二烯丙巴比妥、烯丙异丙乙烯腺、乙氯戊烯炔醇、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶。可逆性：b-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 (SKF-525A) 和细胞色素分子紧密结合, 竞争性抑制药物的代谢。 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二35第五章 药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响（一）酶抑制作用临床常见的代谢抑制剂 氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。氯霉素抑制肝微粒体酶 抑制甲苯磺丁脲的代谢 低血糖西咪替丁抑制普萘洛尔代谢 明显的心动过缓。 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二36第五章 药物代谢四、酶抑制剂

17、和诱导作用对药物代谢的影响（二）酶诱导作用给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，降低大多数药物的药理作用。对于通过代谢产生活性的前体药物，则由于酶诱导作用，使药理作用加快、加强或产生毒性。 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二37第五章 药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响（二）酶诱导作用 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二38第五章 药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二39第五章 药物代谢五、生理因素的影响1. 年龄：儿童和老人代谢能力低。2. 性别：雄性代谢能力强于雌性。3. 种属和个

18、体差异：遗传学因素。4. 饮食：糖、蛋白质和脂肪，金属元素，维生素。5. 疾病 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二40第五章 药物代谢五、生理因素的影响1. 年龄： 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二41第五章 药物代谢五、生理因素的影响2. 性别： 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二42第五章 药物代谢五、生理因素的影响3. 种属和个体差异：（种属）不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。苯丙胺的代谢：大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中

19、排泄。 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二43第五章 药物代谢五、生理因素的影响3. 种属和个体差异：（个体）给与相同剂量同种药物，出现药理效应的显著差别。Eg. 给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。普遍认为绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素决定的。 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二44第五章 药物代谢五、生理因素的影响4. 饮食：饮食中的蛋白质对药物代谢活性有重要影响。禁食、低蛋白或无蛋白食物可使P450以及NADPH-细胞色素C还原酶的活性降低。高蛋白食物药物代谢酶活性明显增加。脂肪或维生素缺乏药物代谢酶的活性降低。 第四节 影响药物代谢的因素2021/7/20 星期二45第五章 药物代谢一、前体药物类制剂的设计前体药物 活性成分 产生疗效5-FU：FT-207(喃氟啶，脂溶性 ） FD1（双喃氟啶，脂溶性 ） 第五节 药物代谢与制剂设计代谢2021/7/20 星期二46第五章 药物