内科学教学课件：糖尿病

1、糖尿病Diabetes mellitus Diabetes: facts and figuresDiabetes: facts and figures Diabetes: facts and figuresDiabetes: facts and figuresWhat is Diabetes?pancreas secretes insulin, a hormone that helps glucose move from the blood into the cells where it is used for energy. pancreas also secretes glucagon w

2、hen the blood sugar is low. Glucagon tells the liver to release glucose that is stored in the liver into the bloodstream. Pancreas Definition and Description of DM一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢疾病。主要是由于胰岛素分泌和/或胰岛素作用缺陷引起。可造成碳水化物、脂肪及蛋白质代谢紊乱，引起多系统损害。Classification of DM (1999 WHO) 1型糖尿病 （Type 1 diabetes ） 5%自身免疫

3、性（1A）特发性（1B）2型糖尿病 （Type 2 diabetes ） 90-95%其他特殊类型糖尿病（Other specific types of diabetes） 妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus ）Other Specific Types of Diabetes细胞功能的基因缺陷胰岛素作用的基因缺陷 胰腺外分泌疾病内分泌病 药物或化学品所致的糖尿病 感染 不常见的免疫介导性糖尿病其他与糖尿病相关的遗传性综合征细胞功能的基因缺陷MODY线粒体基因突变糖尿病其他胰岛素作用的基因缺陷A型胰岛素抵抗妖精貌综合征Rabson-Mendenhall综合征

4、脂肪萎缩型糖尿病与严重胰岛素抵抗相关的常见临床特征异常的糖代谢卵巢功能障碍黑棘皮症A：一位局部性脂肪萎缩患者的脂肪萎缩累及面部B，C：脂肪萎缩累及躯干和腿部。注意肝脏显著增大所导致的腹部突出及腓肠肌明显肥大胰腺外分泌疾病胰腺炎创伤/胰腺切除术肿瘤囊性纤维化病血色病纤维钙化性胰腺病内分泌病肢端肥大症Cushing综合征甲状腺功能亢进症药物或化学品所致糖尿病Vacor（吡甲硝苯脲，毒鼠药）羟乙磺酸戊氧苯咪烟酸糖皮质激素二氮嗪受体激动剂噻嗪类利尿剂与糖尿病相关的遗传性综合征Down综合征Klinefelter综合征Turner综合征Wolfram综合征Prader-Willi综合征糖尿病自然进程Et

5、iology, Pathogenesis and Natural History极为复杂不同类型病因不同，同一类型中存在异质性遗传因素及环境因素共同参与T1DM（1A）病因、发病机制遗传因素同卵双生例子：同病率达30-40%遗传易感基因包括HLA基因和非HLA基因环境因素病毒感染化学毒性物质和饮食因素T1DM（1A）为自身免疫性疾病为自身免疫性疾病体液免疫：90%新诊断患者血清中存在针对细胞的抗体多株胰岛细胞抗体（ICA）胰岛素抗体（IAA）谷氨酸脱竣酶抗体（GADA）蛋白质酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体（IA-2A及IA-2BA）锌转运体8抗体（ZnT8A）细胞免疫：在发病中起更重要作用T1DM（1

6、A）自然史遗传因素和环境因素共同参与发病某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。Hypothetical stages in the development of type 1A DM beginning with genetic susceptibility and ending with complete beta-cell destruction.T2DM病因遗传因素（主要影响细胞）参与发病的基因很多每个基因参与发病的程度不等每个基因只是赋予个体某种程度的易感性多基因异常的总

7、效应形成遗传易感性Genetic Loci Associated with Type 2 DiabetesT2DM病因环境因素年龄增长现代生活方式营养过剩体力活动不足子宫内环境应激、化学毒物Central obesity (Visceral obesity)Relationship between BMI and T2DM in men and women in the US.T2DM 的发病机制及病理生理T2DM的发病机制及病理生理胰岛素抵抗和细胞功能缺陷胰岛细胞功能异常胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌缺陷胰岛素降低血糖主要机制抑制肝脏葡萄糖产生刺激内脏组织（如肝）对葡萄糖的摄取促进外周

8、组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的利用胰岛素抵抗的定义胰岛素作用的靶器官（肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低细胞功能缺陷在T2DM发病中起关键作用从NGTIGTDM的进程中，细胞功能进行性减退T2DM细胞功能缺陷主要表现胰岛素分泌量的缺陷胰岛素分泌模式异常IVGTT中第一时相胰岛素分泌减弱或消失OGTT中早期胰岛素分泌延迟、减弱或消失胰岛素脉冲式分泌削弱胰岛素原和胰岛素的比例增加NGT及T2DM在IVGTT中第一时相胰岛素分泌胰岛素抵抗（IR）和细胞功能缺陷T2DM发病的两个主要环节两者在不同患者发病中的重要性不同同一患者在疾病进程中的相对重要性可能发生变化胰岛细胞功能异常正常：进餐后

9、血糖升高 刺激早时相胰岛素分泌和GLP-1分泌 抑制细胞分泌胰高血糖素 肝糖输出减少，防止餐后高血糖T2DM：胰岛细胞数量明显减少，/细胞比例显著增加另外细胞对葡萄糖敏感性下降从而导致胰高血糖素水平升高，肝糖输出增加肠促胰岛激素效应2型糖尿病患者肠促胰岛激素作用减弱口服葡萄糖与静脉给予葡萄糖相比刺激胰岛素分泌的效应更强，提示消化道存在并能分泌刺激胰岛素释放的物质。“肠道内增加葡萄糖刺激胰岛素分泌的因子”（Incretin）肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要T2DM自然史早期存在IR而细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，血糖可维持正常；当细胞无法分泌足够的胰岛素代偿IR时，会进展为IGR和糖尿病；

10、IGR和糖尿病早期，部分患者采用生活方式干预，多数在此基础上使用OAD控制血糖；随着细胞功能进行性下降，患者需用胰岛素控制血糖；随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖或维持生命。Nature Hostory of Type 2 DiabetesClinical Features of DM基本临床表现常见类型糖尿病的临床特点基本临床表现代谢紊乱症候群：“三多一少”，多尿、多饮、多食和体重减轻并发症和（或）伴发病免疫介导性T1DM（1A型）临床表现变化很大多数青少年患者起病较急，症状较明显；可出现 DKA某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段不需胰岛素治疗的阶段 , 有称为

11、“成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平胰岛细胞自身抗体可阳性2型糖尿病一组异质性疾病常在40岁以后起病多数起病隐匿，症状相对较轻，半数以上无任何症状； 不少患者因慢性并发症、伴发病或体检时发现常有家族史很少自发性DKA，但在应激下也可发生DKA临床上与肥胖症、血脂异常、高血压同时或先后发生MODY一组单基因遗传病主要临床特征三代或以上家族发病史，符合常显遗传规律 发病年龄200g/min ，相当于尿蛋白总量0.5g/24小时； GFR下降；可伴有浮肿和高血压，甚

12、至肾病综合征期多数肾单位闭锁； UAER降低；血肌酐、尿素氮升高；血压升高ADA（2012）推荐筛查和诊断微量白蛋白尿采用测定即时尿标本的白蛋白/肌酐比率300 mg/24 h) will no longer be used, since albuminuria occurs on a continuum. Albuminuria is defined as UACR 30 mg/g.有关糖尿病肾病的一些新进展Diabetic Retinopathy（DR）见于病程超过10年的患者失明的主要原因DR的临床分级非增殖期视网膜病变（NPDR）期：微血管瘤，小出血点期：出现硬性渗出期：出现棉絮状软性

13、渗出增殖性视网膜病变（PDR）期：新生血管形成，玻璃体积血期：纤维血管增殖，玻璃体机化期：牵拉性视网膜脱离，失明Clinical features of DR: Some typical findings in human DR大血管病变AS易患因素如肥胖、高血压、血脂异常等在DM人群中发病率明显增高；AS的患病率较高，发病更早，病情进展较快；侵犯主动脉、冠脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉，引起冠心病、脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化。下肢动脉病变，表现为下肢疼痛、感觉异常和间歇性跛行（Intermittent claudication），严重供血不足可导致肢体坏疽。糖尿病周围神经病变远端对

14、称性多发性神经病变：是最常见类型，以手足远端感觉运动神经受累最多见。Charcot footScreening tests for peripheral neuropathyVibration sensationPressure sensation (monofilament)Superficial pain (pinprick)糖尿病自主神经病变胃肠道系统心血管系统泌尿生殖系统糖尿病足与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和（或）深层组织破坏。是非创伤性截肢的主要原因。糖尿病相关的实验室检查糖代谢异常严重程度或控制程度的检查胰岛细胞功能检查并发症检查有关病因和发病机制的

15、检查Blood Glucose Testing 常用葡萄糖氧化酶法测定血浆、血清血糖比全血血糖高15%作诊断时必须用静脉血浆测定Oral Glucose Tolerance Test（OGTT） 准备试验前3天，每天进食碳水化合物不少于150g,有正常的体力活动；试验前禁食814小时，可以饮水，不吸烟，不喝咖啡，可做日常活动；试验前停用避孕药物1周。影响糖耐量药物如利尿剂、阻滞剂、烟酸等停用34天。服用糖皮质激素者不作糖耐量试验；接受试验应避开各种应激至少2周以上。Oral Glucose Tolerance Test（OGTT）过程试验于晨79时开始，空腹，75g无水葡萄糖（相当于82.5g

16、葡萄糖粉），溶于250300ml水，5-10分钟内饮完；取空腹及服糖后两小时静脉血标本。应从服糖第一口开始计时；立即或尽早测定血糖（不应超过3小时）；不进食，不喝茶、咖啡或酒类，不吸烟，不做剧烈活动，也不应绝对卧床休息。糖化血红蛋白A1c HbA1是葡萄糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应的产物。最主要的形式是HbA1c。HbA1c反映的是过去812周的血糖水平。HbA1c在长期高血糖的患者中显著升高，与血糖控制正相关。为血糖控制情况的主要监测指标之一。胰岛素释放试验正常人空腹基础血浆胰岛素约为520mU/L。口服 75g 克无水葡萄糖（或 100g 标准面粉制作的馒头）后，血浆胰岛素在 306

17、0分钟上升至高峰，峰值为基础值510倍，34小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。C肽释放试验正常人基础值不小于400pmol/L，高峰时间同上，峰值为基础值56倍。也反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。C肽测定不受血清中的胰岛素抗体和外源性胰岛素影响。糖尿病诊断的流程糖尿病诊断糖尿病分型并发症的诊断伴发病的诊断Diagnostic Criteria of DM (1999 WHO)1、有糖尿病症状+ 随机血浆葡萄糖浓度11.1mmol/LOR2、空腹血浆葡萄糖浓度（FPG）7.0mmol/LOR3、OGTT 2小时的血浆葡萄糖浓度（2hPG）11.1mmol/LI

18、n the absence of unequivocal hyperglycemia, criteria 2-3 should be confirmed by repeat testing. 糖代谢状态分类（FPG）FPG 6.1mmol/L正常空腹血糖FPG6.1mmol/L并7.0mmol/L空腹血糖受损（IFG）FPG7.0mmol/L暂定为糖尿病（此诊断必须被前面所提的方法证实）糖代谢状态分类（OGTT）2hPG 7.8mmol/L正常葡萄糖耐量2hPG7.8mmol/L并11.1mmol/L糖耐量减低（IGT）2hPG11.1mmol/L暂定为糖尿病（此诊断必须被前面所提的方法证实）

19、关于应用HbA1c诊断糖尿病ADA已把HbA1c 6.5%作为糖尿病的诊断标准WHO也建议在条件成熟的地方采用HbA1c作为糖尿病的诊断指标我国尚不推荐采用糖尿病分型最重要的是鉴别T1DM和T2DM主要根据：发病年龄起病急缓症状轻重体重酮症酸中毒倾向是否依赖胰岛素维持生命胰岛细胞自身抗体细胞功能检查Treatment of DM目标近期目标远期目标综合管理包括血糖管理及多重心血管危险因素的干预Diabetes healthcare team GP practiceDiabetes specialist nurseDiabetologistRegistered dietitianRegister

20、ed podiatristOptometristPharmacistTreatment of DM糖尿病健康教育医学营养治疗（medical nutrition therapy）运动治疗病情监测高血糖的药物治疗糖尿病健康教育医学营养治疗（MNT）计算总热量理想体重工作性质及生活习惯营养物质含量 碳水化合物（50% -60%）蛋白质（15%，成人 0.81.2g/kg/d）脂肪 （24 hours Insulin detemir About2 hours 3to9 hours 6 to 24 hours* Insulin degludec About2 hours No peak 40 hour

21、s 人胰岛素及类似物皮下注射时大致的药代动力学 N Engl J Med. 2005 Jan 13;352(2):174-83. 24h profiles of insulin secretion from normal-weight subjects. Meals were eaten at 0900, 1300, and 1800.Statistically significant pulses of secretion are shown by the arrows. T1DM胰岛素治疗的原则多数患者需要应用强化胰岛素治疗方案：基础-餐时胰岛素治疗方案（basal-bolus）一日多次的

22、胰岛素注射方案（MDI）持续皮下胰岛素输注方案（CSII）关于黎明现象和Somogyi效应关于黎明现象（dawn phenomenon）Somogyi效应T2DM高血糖管理策略血糖控制目标个体化降糖方案个体化基于患者的临床特点基于患者的病理生理特点手术治疗2型糖尿病糖尿病慢性并发症的防治原则T1DM病程5年及所有T2DM患者确诊后应该每年进行慢性并发症筛查。预防和延缓慢性微血管并发症：控制血糖。预防和延缓大血管并发症：控制血脂、血压、血糖等多重CVD危险因素。糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）诱因T1DM有自发DKA倾向T2DM在一定诱因下也可发生DKA感

23、染胰岛素治疗中断或不适当减量各种应激酗酒某些药物病理生理酸中毒 严重失水电解质平衡紊乱 携带氧系统失常 周围循环衰竭和肾功能障碍 中枢神经功能障碍酸中毒脂肪动员和分解加速，大量脂肪酸在肝脏经氧化产生大量酮体（乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮）。酮体生成量剧增，超过肝外组织的氧化能力时，血酮升高称酮血症，尿酮体排出增多称尿酮，统称酮症。乙酰乙酸、-羟丁酸为较强的有机酸，从而发生代谢性酸中毒。严重失水高血糖加重渗透性利尿。大量酮体从肾、肺排出带走大量水分。蛋白质和脂肪分解加速，大量酸性代谢产物排出，加重水分丢失。厌食、恶心、呕吐等胃肠道症状，体液丢失，使水分入量减少。电解质平衡紊乱渗透性利尿使钠、钾、磷酸

24、根等离子大量丢失。厌食、恶心、呕吐使电解质摄入减少。由于血液浓缩、肾功能减退时K+滞留以及K+从细胞内转移到细胞外，因此血钾浓度可正常或增高，掩盖体内严重缺钾。随治疗中补充血容量，尿量增加K+排出增加，纠正酸中毒及应用胰岛素使K+转入细胞内，可发生严重低血钾，诱发心律失常，甚至心脏骤停。 周围循环衰竭和肾功能障碍严重失水，血容量减少，加上酸中毒引起的微循环障碍，可导致低血容量性休克，血压下降。肾灌注量的减少，引起少尿或无尿，严重者发生肾衰竭。中枢神经功能障碍严重失水、循环障碍、渗透压升高、脑细胞缺氧，引起中枢神经功能障碍，出现不同程度的意识障碍，甚至昏迷，后期可发生脑水肿。临床表现早期三多一少

25、症状加重。酸中毒失代偿后，出现疲乏、食欲减退、恶心呕吐，多尿、口干、嗜睡，呼吸深快，呼吸气中有烂苹果味。后期严重失水，尿量减少、眼眶下陷、皮肤粘膜干燥，血压下降、心率加快，四肢厥冷。晚期不同程度意识障碍，反射迟钝、消失，昏迷。少数患者表现为腹痛，酷似急腹症。DKA可分阶段早期酮血症及酮尿症，称酮症。 代偿性酮症酸中毒失代偿性酮症酸中毒。 糖尿病酮症酸中毒昏迷。 实验室检查尿糖、尿酮强阳性；血糖多为16.733.3mmol/L，有时可达55.5mmol/L以上；血酮升高，1.0mmol/L为高血酮，3.0mmol/L提示酸中毒；血pH7.35，PaCO2降低，碱剩余负值增大；血钾初期正常或偏低，尿量减少后血钾可偏高。血钠、血氯降低；血肌酐、尿素氮常偏高，多为肾前性；血浆渗透压轻度上升；血清淀粉酶和脂肪酶