抗恶性肿瘤药物-2课件

1、抗 恶 性 肿 瘤 药 物ANTINEOPLASTIC AGENTS 药理系 卿国良2012.5.17China: 2 million deaths/year癌症:中国致死率第1的疾病 Proapototic BH3 mimeticsVEGF signaling inhibitorsTelomerase inhibitorsInhibitors of HGF/c-MetEGFR inhibitorsCDK inhibitorsModified from Weinberg et al 2000 Cell手术治疗放疗药物治疗免疫治疗：间接针对癌细胞恶性肿瘤治疗的综合手段直接针对癌细胞对癌细胞和人体

2、正常细胞的选择性差别不大，应用过程中不良反应广泛而且严重，限制其用量，阻碍疗效发挥。易产生耐药性（即对药物产生不敏感现象），是造成抗肿瘤药物治疗效果不佳的重要原因之一。抗肿瘤药物存在的问题：发展肿瘤化疗的三大任务：1. 新抗肿瘤药物的开发研究；2. 合理的联合用药理论基础的探讨；3. 新治疗途径、方案的设计。抗肿瘤药物的作用机制和分类（一）细胞群的分类一、细胞生物学机制增殖细胞群非增殖细胞群肿瘤细胞生长繁殖的特点1、增殖细胞群 指增殖周期细胞，能不断按指数分裂繁殖。这部分细胞在肿瘤全细胞群中的比率，称为生长比率（growth fraction, GF）。 增长迅速、GF值大（接近1）的肿瘤对药

3、物敏感，如急性白血病、何杰金氏病和绒毛膜上皮癌等。增长缓慢，GF值较小（0.010.5）的肿瘤对药物不敏感，如慢性白血病和许多实体瘤。2、非增殖细胞群（1）静止期（G0期）细胞 （2）无增殖力或已分化细胞 （3）死亡细胞不能分裂，通过分化、老化，最后死亡。暂时停止增殖，处于静止状态，但仍有增殖能力。当肿瘤的生长需要或受到内外因素的影响时进入细 胞增殖周期予以补充，成为增殖细胞。是肿瘤复发的根源，生化代谢不活跃，对药物不敏 感。（二）细胞分期G1： DNA合成前期S： DNA合成期G2： DNA合成后期或丝状分裂准备期M： 丝状分裂期proliferative stageDNA含量一次分裂结束到

4、下次分裂结束的时间G2(19%)M(2%)G1(40%)S(39%)增殖细胞群静止细胞群G0-cellsNonproliferative cellsdeath（三）分类1.周期非特异性药物2.周期特异性药物 对增殖细胞群中各期细胞有杀灭作用，没有选择性。作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞，剂量反应曲线接近直线。有选择性，仅对增殖细胞群增殖周期的某一期有较强的作用。作用较弱，要一定时间才能发挥杀伤作用。剂量反应曲线小剂量类似直线，达到一定剂量效应不再增加。S期 - 抗代谢药M期 - 长春碱类周期特异性药物周期非特异性药物Human neoplasms susceptible to chemothera

5、peutic measures are those with a high percentage of cells undergoing division. Slowly growing tumors with a small growth fraction often are less responsive to cycle-specific drugs. 烷化剂 *二、生物化学机制 （1）干扰核酸（DNA和RNA）合成； （2）影响DNA结构、功能和复制； （3）干扰转录过程及阻止RNA合成； （4）影响蛋白质合成和功能； （5）影响体内激素平衡。 作用机制及分类抗代谢药：1.胸苷酸合成酶

6、抑制药 Fluorouracil氟尿嘧啶2.嘌呤核苷酸互变抑制药 Thiopurine巯嘌呤 3.二氢叶酸还原酶抑制 Methotrexate甲氨蝶呤 4. DNA聚合酶抑制药 Cytarabine阿糖胞苷5.核苷酸还原酶抑制药 Hydroxycarbamide羟基脲1.DNA交联剂-烷化剂 Nitrogen Mustards氮芥2.直接破环DNA的铂类配合物 Cisplatin顺铂3.破坏DNA的抗生素 Mitomycin C, MMC丝裂霉素C4.拓扑异构酶抑制药 Camptothecine, CPT喜树碱抗生素：Dactinomycin D 放线菌素DDoxorubicin 多柔比星，阿

7、霉素Daunorubicin 柔红霉素1.影响微管蛋白活性 Vinblastine长春碱2.干扰核糖体功能 Harringtonine三尖杉酯碱3.影响氨基酸供应 Asparaginase门冬酰胺酶肾上腺皮质激素雌激素及抗雌激素类雄激素及抗雄激素类孕激素三、来源与化学分类合成抗肿瘤药天然抗肿瘤药激素类抗肿瘤药其他烷化剂 抗代谢物铂类配合物抗癌抗生素 抗癌植物药甾体激素类常用抗肿瘤药一、抗代谢药（ANTIMETABOLITES ） 化学结构与机体的代谢物如叶酸、嘌呤、嘧啶等结构相似。能与有关的代谢物质发生特异性的拮抗作用，干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，使肿瘤不能进行分裂，最后导致细胞死亡。

8、与代谢物竞争酶系统或与酶以各种化学键结合，使酶活性丧失，干扰代谢。以伪代谢物参加反应，对相应代谢物产生对抗，干扰DNA生物合成，阻止肿瘤细胞分裂、增殖。是一类周期特异性药物，主要作用DNA合成期（S期）。共同作用特点：常用药物：1.胸苷酸合成酶抑制药 2.嘌呤核苷酸互变抑制药3.二氢叶酸还原酶抑制4. DNA聚合酶抑制药5.核苷酸还原酶抑制药5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)6-巯嘌呤 (6-mercaptopurine,6-MP)甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)羟基脲(hydroxycarbamide，HU)5-氟尿

9、嘧啶（5-Fluorouracil， 5-FU）作用机制dTMPdUMPdTMPase5-FU5F-dUMP1.杀灭S期细胞作用明显，并延缓细胞由G1期向S期移行。2. 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA中，干扰蛋白质合成。 抗肿瘤谱广，对多种肿瘤有效，尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。 临床应用 6-巯嘌呤 (乐疾宁) （ 6-mercaptopurine, 6-MP）干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成，使肿瘤细胞不能增殖。adenine & guanine nucleotidesIMP6-MPT-IMP对S期最敏感，对其它各期也有杀伤作用。作用机制儿童急性淋巴细胞性

10、白血病。不良反应胃肠反应骨髓抑制肿瘤细胞对6-MP产生耐药性临床应用 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）叶酸FH2DHFRFH4一碳单位 dUMPdTMPMTX主要作用于S期，亦可延缓G1/S期。DHFR：二氢叶酸还原酶作用机制骨髓毒性。表现为WBC、PLT以至全血象下降。 甲酰FH4能拮抗MTX的治疗作用和毒性反应。（1）儿童急性白血病 ； （2）绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。临床应用 不良反应阿糖胞苷（cytarabine, AraC）S期细胞对其较敏感（1）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成。（2）干扰DNA复制。作用机制羟基脲（hy

11、droxycarbamide, HU)抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，抑制DNA合成。 选择性作用于S期细胞，使其它细胞止于G1/S边界。作用机制慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。抑制骨髓临床应用 不良反应二、影响DNA结构与功能的药物 含交联剂-烷化剂、铂类配合物、拓扑异构酶抑制药和部分抗生素。共同特点：均属周期非特异性药物，对增殖周期中各期细胞均有作用。 烷化功能基团能与细胞中DNA或蛋白质分子中的重要基团起烷化反应（即取代这些基团上的氢离子），破坏DNA的结构和功能。缺乏组织细胞选择性。对人体正常组织有杀伤作用，尤其是对骨髓作用更为明显。（一）烷化剂 是一类含烷化功能基团，化学性

12、质活泼的化合物。Nitrogen Mustards氮芥类Cyclophosphamide(环磷酰胺)Ethyleneimines乙撑亚胺类Thiotepa(噻替派)Alkyl Sulfonates甲烷磺酸盐类Busulfan(白消安)Nitrosoureas亚硝脲类Carmustine(卡莫司汀)Epoxides环氧化物类 Dibromomannitol(二溴甘露醇）常用药物： 氮芥（chlormethine) 来源于第二次世界大战希特勒使用的化学毒气芥子气。研究发现芥子气有明显的生物活性，在此基础上合成了世界上第一个具有抗癌作用的生物烷化剂氮芥。选择性不高，产生严重毒性作用，现已不用。 能否

13、在氮芥的基础上，合成新的抗癌药？ 要求既保留抗癌作用，又提高选择性。 （1）以合成核酸或蛋白质的原料-氨基酸为载体，装上氯乙胺（抗癌有效基团），可将药物直接送到更新较快的肿瘤细胞，发挥选择性高、毒性低的特点苯丙胺酸氮芥类结构改造 （2）将氮芥基团与强负电性的磷酸结合，使药物在代谢前活性显著降低，而在代谢后，恢复抗癌活性。这样可减轻对组织的直接伤害环磷酰胺 体外无活性，对组织培养液中的肿瘤细胞无作用。 抗瘤谱广，对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、卵巢癌、乳腺癌等有效。 有明显的免疫抑制作用。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）临 床 应 用 作用机制与D

14、NA烷化形成交叉联结影响DNA功能，抑制肿瘤细胞生长繁殖。CTX肝微粒体酶醛磷酰胺血液循环肿瘤细胞氧化、裂解磷酰胺氮芥（1）脱发。发生率较高 30%60%；（2）出血性膀胱炎（血尿、蛋白尿）：刺激膀胱粘膜所致；（3）骨髓抑制：对粒细胞影响明显。 不 良 反 应顺铂(cisplatin) 周期非特异性药物。为金属配合物，进入体内将氯解离后，二价铂与DNA链上的碱基形成交叉连接，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对多种实体肿瘤有效。 卡铂(carboplatin) 第二代铂类抗肿瘤药，抗癌作用与顺铂相似，与顺铂有交叉抗药性。（二）铂类配合物PLATINUM COORDINATION COMPLEX

15、ES （三）拓扑异构酶抑制药喜树碱（camptothecine,CPT)抑制DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构。周期特异性药物，主要作用于S期，对G1和G2期也有影响。主要用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和白血病等。（四）破坏DNA的抗生素 丝裂霉素C（Mitomycin C,MMC）因化学结构中有烷化基团，如乙撑亚胺等，称为抗生素中的烷化剂。对各期细胞以及G0期细胞均有杀伤作用，对G1晚期和S早期最敏感。抗瘤谱较广。可用于肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。WBC、PLT明显下降（骨髓抑制），胃肠道反应，偶见心脏毒性。博莱霉素（Bleomycin，争光霉素）主要作用于G2期及M期，

16、干扰细胞分裂增殖，并延缓S/G2边界期及G2期时间；主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）及淋巴瘤和睾丸癌；肺毒性严重。三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物 放线菌素D（actinomycin D,更生霉素） 第一个抗癌抗生素，由链霉菌属的培养液中分离得到。 嵌入到DNA双螺旋中相邻的GC碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA的合成。对G1期作用较强，且可使G1S期的转变受阻。 抗瘤谱较窄，对实体瘤（横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤）和绒毛膜上皮癌疗效较好； 妊娠者可致畸胎。多柔比星（doxorubicin, 阿霉素)插入DNA双链中，改变DNA模板性

17、质，阻止并干扰DNA聚合酶活性。对S期和M期作用最强，对G1和G2期也有作用。主要用于急慢性白血病，恶性淋巴瘤和实体瘤。不良反应：骨髓抑制和心脏毒性。 作用于蛋白质合成的不同环节，抑制肿瘤细胞的生长繁殖 。（1）影响微管蛋白活性药，如：长春碱类；这类药物作用于有丝分裂期，多数是周期特异性药物（M期） （2）干扰核糖体功能药，如：三尖杉酯碱； （3）干扰氨基酸供应药。 L-门冬酰胺酶等。四、影响蛋白质合成的药物长春碱(Vinblastin, VLB)和长春新碱(Vincristin, VCR) 目前植物来源抗癌药物的代表之一。 细胞周期特异性药物，作用于有丝分裂期 M phase。 特异性结合

18、- tubulin，阻断其与- tubulin聚合形成微管。临床应用 长春碱：主要用于急性白血病，柯杰金氏病，绒毛膜上皮癌。 长春新碱：对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快。不良反应 骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发及注射局部刺激性等。三尖杉酯碱 (harringtonine,HRT)抑制蛋白质合成的起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，使肿瘤生长受到抑制。属周期非特异性药物。对移植性肿瘤、白血病有效。注意心脏毒性：心率过快、心肌缺血、心肌受损等。L-门冬酰胺酶 (L-asparaginase,ASP) 主要影响某些肿瘤细胞的氨基酸供给。 【药理作用】L-门冬酰胺是机体合成蛋白质不

19、可缺少的氨基酸。某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶将血清中门冬酰胺水解，使肿瘤细胞从血清中得不到门冬酰胺，蛋白质合成受阻，生长繁殖受到抑制。【临床用途】主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病，缓解率较高（60%），但作用不持久，可与其他药合用。 因是酶制剂，用前先做皮试！ 无骨髓抑制。 影响激素平衡发挥抗癌作用的药物。常用药： 肾上腺皮质激素（地塞米松、氟美松等） 雌激素（乙烯雌酚） 雄激素（丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮等）五 激素类抗肿瘤药的不良反应共有的毒性反应多数抗肿瘤药选择性不高，在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时，对正常人体增殖旺盛的组织器官，如骨髓、胃肠粘膜、表皮、毛发等也有损害

20、作用。不同类型的药物，产生的不良反应及轻重程度也不一样，但有许多是共同的。1、对造血系统的抑制（骨髓抑制）:表现：WBC、PLT、粒细胞、 RBC甚至全血象后果：致出血倾向、贫血、感染等；预防：WBC低于3000/mm3， PLT低于8万/mm3，停药；仅长春新碱、博莱霉素较少骨髓抑制。2、胃肠道毒性：恶心、呕吐： 烷化剂用后较早出现，发生率与所用剂量成正比，为药物及代谢产物刺激延脑催吐化学感受区所致 ，改用iv也不可避免。可用中枢性镇吐药治疗。消化道粘膜损害： 口腔炎、咽喉炎、粘膜水肿、腹泻等，严重者可使消化道出血，出现黑便。 烷化剂较少见，抗代谢药较多见。 荨麻疹：红斑、浮肿。博莱霉素多见

21、； 色素沉着：5-FU、环磷酰胺（广泛分布皮下）； 脱发：烷化剂多见。3、皮肤及毛发损害：特殊的毒性反应1、肺部毒性：肺间质纤维化、呼吸困难、咳嗽等。博来霉素、环磷酰胺多见。2、心脏毒性：如三尖杉酯碱致HR、心肌缺血等， 多柔比星致心电图异常、心肌病变、心衰等。 柔红霉素及丝裂霉素C。 3、肝、肾、膀胱毒性： 6-MP、MTX可致肝肿大，黄疸，肝功 能下降； CTX可致膀胱炎膀胱癌（较少）； L-门冬酰胺酶可致肾小管坏死（蛋白尿、血尿等）4、神经系统： 长春新碱 植物神经功能紊乱、反射性下降； L-门冬酰胺酶 大脑功能异常，如精神错乱、谵妄等。5、免疫抑制： 许多抗肿瘤药物能抑制和杀伤免疫细胞，使机体抵抗力下降引起继发感染或第二原发恶性肿瘤等。6、其他： 发烧：博莱霉素诱发内热源释放； 少数病人有生殖功能障碍：不育、致 畸等。The Evolution of Kinases from undruggable to Druggablesubstratekinase+ ATPsubstrate+ ADPPNicholasB.LydonCiba-Geigy Bio IncPhenylaminopyrimid