肿瘤学02肿瘤病因学

1、肿瘤病因学（tumor etiology）概述的病因尚未完全了解。多年来行病学研究及实验与临床观察结果显示，环境、行为等外在与机体内在（如遗传、内及免疫机制等）在肿瘤的发生、发展中起着重要作用，对人类的发生有重要影响。据估计约80以上的与环境有关。基本共识：环境因子肿瘤环境化学物理生物医源性化学物分类肯定物可能物潜在物物的作直接物间接物用方式瘤关系强度促癌物物与肿化学 肯定物分类物：经过流行病学研究证实，在动物实验中证实其作用，公认的对和实验动物均有作用的化学物质。作用具有量效反应关系。联苯胺、多环芳香烃、石棉、砷等 可能瘤物：虽已证明具有体外转化能力而且接触时间与肿正相关，动物实验有阳性但结

2、果不肯定，尚缺乏流行病学支持的化学物质。素、氮芥、二氯联苯胺、丙烯晴等 潜在物：化学结构与肯定物相似，动物实验可的化获得某些阳性结果，但缺乏学物质。同样具有性的烷化剂、氯仿、邻位氨基偶氮甲苯、铅等化学直接物分类物：进入体内后不需代谢活化作用就能对正常细胞产生诱癌作用的化学物质。力强，快。如各种烷化剂、亚硝酰胺类；间接物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化作用方能产生作用的化学物质。广泛存在于外环境，如多环芳烃、亚硝胺、素等促癌物：单独作用于机体无作用，但能促进其他物导致肿瘤形成的化学物质。如佛波酯、糖精、比妥等化学的理论学说机制：物导致的体细胞的突变为中心的DNA损伤。外机制：DNA甲基化、蛋白

3、质结构或构象的改变、物与RNA聚合酶的结合、致癌物导致的机体免疫功能的改变等化学的多阶段过程：化学物是80-90%人类肿瘤形成的病因。肿瘤发生有3个主要阶段：即始动、促进和进展阶段。当细胞于一定量的始动剂时，可能标志始动阶段。促进阶段的开始，始动阶段通常是快速的，且的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和克隆化。（一）始动阶段（initiation）始动阶段为不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。主因：物引起体细胞突变。始动阶段的物（始动剂）是一系列天然的或人工用化合物(或可能是DNA。的化合物，分为直接作用和间接作物前体)。作用的关键靶分子最（二）促进阶段（promotion）基本特征：

4、表达异常和细胞增殖，使已启动的细胞克隆扩展为癌前病变。当经历始动阶段的细胞于促癌剂时，遗传损伤的细胞数将增加。促癌作用具有量-效关系及阈值。此外，促进阶段的（促癌剂）不直接影响DNA，故对细胞的影响是可逆的。即有些癌前病变可自行消退。促癌剂不致突变，本身不与DNA相互作用，它们通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。如激活细胞表面受体、激活或抑制胞浆酶和转录因子等，最终刺激细胞增殖。促进阶段是漫长过程，决定的限速步骤，可能是一个形成的潜伏期。（三）进展阶段（progres）经启动和促进的癌前细胞群进一步生长和扩展，形成具有侵袭性的肿块。该阶段细胞DNA损伤更加广泛，细胞不可逆的遗传物质改变，

5、在形态和生物学行为方面（如生长加速、侵袭性、转移性及生化、免疫性能等）获得了肿瘤细胞的特性。化学过程较易干扰，最可能预防肿瘤的途径侵袭性转移性无限生长演进阶段促进阶段启动阶段癌前期病变克隆生长转化细胞基因突变正常细胞恶性肿瘤特性遗传物质重大改变自发或演变因素作用促癌剂毒性物质生活中的化学实例生活方式吸烟肺癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、癌等高脂饮食毒素大肠癌、胆囊癌肝癌槟榔乙醇饮料口腔癌食管癌、肝癌、喉癌多环芳烃类化合物主要来源：吸烟烧烤等工厂烟雾汽车尾气具代表性的物质有3,4-苯并芘、二甲基苯蒽、二苯蒽、3-甲基胆蒽等。此类化合物为间接主要引起呼吸道及皮肤癌。物。16亚硝胺类化合物亚硝胺类化合物

6、可引起动物几乎所有的肿瘤。现已知有100多种亚硝胺可引起近40种动物肿瘤，其中有的亚硝胺一次低剂量即可诱发动物肿瘤。其性与该化合物的化学结构、给药途径与剂量及受试动物种类有关。亚硝胺绝大多数为间接物。食物中含有物质(亚硝胺化合物)酸菜霉变食物长期保存的腌制肉食品中生活中的化学实例工作环境：由于工作环境中长期接触某些，经过较长的潜伏期，发生某种特定的肿瘤称为职业性肿瘤。我国规定的职业性肿瘤：联苯胺和癌，石棉和肺癌、间皮瘤，苯与白血病，氯甲醚和肺癌，砷和肺癌、皮肤癌，氯乙烯和肝肉瘤，焦炉逸散物和肺癌，铬酸盐制造业和肺癌生活中的化学实例医学和治疗常见的有化疗药物和激素烷化剂和癌、白血病氯霉素和白血病

7、己烯雌酚和透明细胞癌免疫抑制剂使用肿瘤的环境化学物理生物医源性物理电离辐射皮肤、肺、乳腺、骨、甲状等紫外线DNA损伤皮肤癌 （基底细胞癌、鳞癌）矿物（石棉）DNA损伤、促、激活炎症反应肺癌、恶性间皮瘤电离辐射包括电磁辐射（X-线和线）和粒子辐射（-粒子、-粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有性。电离辐射是广泛的物，可以诱导几乎任何、任何物种的任何组织。与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。电离辐射机制：电离辐射在局部NA单链或双链断裂、大量能量，可导致D丢失和易位以及碱基结构的改变等，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。与其他相比，电离辐射所产生的DNA改变强度更为剧烈，往往导致大

8、量的改变，其中抑癌的失活是最关键的变化之一。电离辐射影响电离辐射的人种和民族宿主照射剂量和致癌概率关系遗传易感性易感性总放射剂量放射物理照射剂量方式少次数大剂量多次数小剂量紫外线有三种波长：UVA（315-400nm），UVB（280-315nm）和UVC（190-280nm）。UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。肿瘤的环境化学物理生物医源性生物与人类肿瘤占总病例数的%源肿瘤部位或肿瘤病例数幽门螺杆菌（H.pylori）4900005.5胃人瘤（HPV）颈和其他部位5500006.13900004.3肝乙 型 和 丙 型 肝 炎（HBV、HCV）Ep

9、stein-Barr（EBV）990001.1淋巴瘤和鼻咽癌-8（HHV-8）Kai肉瘤540000.6人疱疹90000.1埃及血吸虫人 T 细 胞 白 血 病-127000.1白血病（HTLV-1）肝吸虫（liver flukes）800胆管癌160000017.7相关性肿瘤肿瘤总例数9000000生物：理论：侵入正常细胞，使细胞发生转化进而大量繁殖形成肿瘤。由引起的肿瘤称为性肿瘤，如果为其中一种重要的发病，则称为相关肿瘤。常见和肿瘤的关系：、丙肝肝癌状瘤宫颈癌Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌EB分类状瘤科疱疹嗜肝腺多瘤科科科科与人类肿瘤关系最密切DNA肿瘤RNA肿瘤多种分类依据DNA肿瘤状瘤科

10、（HPV）：低危亚型（6、11）中危亚型（31、33、35）高危亚型（16、18）状瘤瘤皮肤粘膜基底细胞疣宫颈癌等疱疹科可以引起潜伏EB，与人关系最密切的是EB鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤嗜肝科肝癌亚硝胺、黄毒素等RNA肿瘤分类依据分类区别来源外源性出生后获得，水平内源性出生前获得，垂直病程缓急急性潜伏期短，缺陷，增殖需要辅助毒协助慢性潜伏期长，非缺陷，独立产生子代所致肿瘤白血病白血病肉瘤肉瘤电镜下形态A型未成熟颗粒B型完整颗粒CD组结构与机制转导性反转录具有癌，能转导入宿主细胞顺式激活反转录不整合癌，能激活近旁细胞癌反式激活反转录编码调节蛋白激活癌生物细菌和幽门螺杆菌（HP）埃及血吸虫血吸虫胃癌癌结直肠癌肝吸虫肝癌、胆管癌肿瘤的环境化学物理生物医源性医源性X线检查和放射治疗：白血病、皮肤癌、甲、食管癌等。放射治疗导致肿瘤：状、1. 有放射治疗史；2. 放射野内；3. 较长潜伏期；4. 病理证实放射性核素：32P、131I致白血病、甲状化疗药物：烷化剂致癌、白血病激素：口服致肝癌、等免疫抑制