流行病学 (第5版)：17遗传流行病学

1、遗传流行病学（Genetic Epidemiology）一、遗传流行病学概述二、研究对象与内容三、主要研究方法四、研究进展简介一、遗传流行病学概述（一）定义：遗传流行病学是什么样的学科？研究疾病的遗传致病机理、在亲属中的分布状况以及疾 病控制方法的学科。 研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科。研究造成常见病的环境及遗传因素相互作用机制的学科。研究与亲缘有关疾病的病因、分布和控制以及人群中疾病的遗传原因的一门学科。探讨人群中遗传因素与环境因素在疾病发生中的作用及其相互关系的学科。（二）学科形成与发展遗传学（群体遗传学、医学遗传学、分子遗传学）分子生物学生物统计学

2、流行病学在诸多学科的发展的基础上形成遗传流行病学。1、遗传学 孟德尔在1865年根据长期豌豆杂交试验的结果首先提出的遗传因子的颗粒性（particulate hereditary factor）的概念。通过对上述研究结果的反复试验和数学分析，孟德尔提出了两个至今仍被认为是正确的基本遗传法则，即分离法测（定律）和自由组合法则（定律）。 1890年，孟德尔的两条经典遗传达规律分别被三位欧洲植物学家(德弗里斯，柯灵斯 ，契马克 )重新发现。1909年，丹麦生物学家约翰逊根据希腊文“给予生命”之义，创造了基因（gene）一词，并用这个术语代替孟德尔的“遗传因子”。 19151928年，摩尔根等科学家以

3、果蝇作为遗传研究的材料，在广泛和深入研究基础上，解释了孟德尔式的遗传因子，叫做基因（gene），提出了第三条经典遗传规律，即连锁和交换规律。 基因究意是什么物质构成的？ 基因的结构？1953年，J沃森（Jin Watson）、F克里克（Francis Crick）两人在与晶体物理学家的同力合作下，首先发现和提出了脱氧核糖核酸（DNA）结构模型，这种双螺旋式结构化合物的发现，阐明了细胞分裂机制，以及基因和性状之间的联系。 DNA双螺旋结构的发现标志着分子生物学从此诞生。它不仅说明了DNA为什么是遗传信息的携带者，而且说明了基因的复制和突变等机理。 随着研究的深入，人们已经了解到生物界并非所有的基

4、因都是由DNA构成的。某些病毒和噬菌体，它们遗传体系的基础是RNA，而不是DNA。 科学家们围绕DNA的结构和作用，继续开展研究，取得了一系列重大进展。1961年，美国生物学家尼伦伯格（M.W. Nirenberg)等人成功破译了遗传密码，以无可辩驳的科学依据证实了DNA双螺旋结构的正确性。人们对遗传机制有了更深刻的认识。 20世纪70年代以来，随着DNA实验技术的发展，人们对基因结构有了更为详细的了解，而且认识到人群中广泛存在基因的遗传变异性。1988年Cooper 和Clayton提出DNA多态性与疾病关联的概念，即某些DNA变异与疾病的易感性有关。DNA makers 可用连锁（link

5、age analysis）与基因作图(mapping)的方法进行分析与研究。2、生物统计学1918年Fisher提出测量多基因性状或疾病的模型（方差分析、相关分析）；1934年Wright发展了通经分析技术；1960年Flconer提出了患病的风险可被认为是一种连续变量，可通过对人群或患病亲属疾病发生的频率估计人群或个体患病风险；检验遗传假设，拟合遗传模型技术 分离分析（同胞间，核心家系，任意家系）连锁分析等3、流行病学McMahon: 遗传是是疾病频率的主要决定因素，当提出假设来解释流行病学所观察到的现象时，必须考虑遗传因素的作用。Lilienfield:不论对遗传学家还是流行病学家，家系调

6、查都为研究疾病的环境与遗传相互作用提供了一种极好的方法。当观察到有家庭聚集性，需进一步确定这种聚集性是有遗传因素引起，还是环境因素所致，或是两者共同作用的结果。4、遗传流行病学的产生流行病学与遗传学在病因研究方面有许多相似之处,遗传学家与流行病学家对病因论的认识有共同的基础（内因、外因，遗传、环境、内外平衡、交互作用，阈值效应等）；遗传学研究多从遗传病因着手；流行病学家多从环境因素入手；两个领域都依赖与从人群中收集数据，使用类似的统计分析方法（MacMahon）；随着各相关学科的发展，学科间的相互深透，产生了遗传流行病学这一重要的流行病学分支学科。Monton 和Chung(1978年)提出遗

7、传流行病学这一术语。随着分子生物学技术的进展、流行病学方法学进展、统计分析技术的进展，遗传流行病学在研究多因素决定的疾病与性状中发挥着越来越重要的作用。二、研究对象用途与内容（一）研究对象 一切与遗传有关的疾病或性状。 现代病因模式：所有病因归于遗传与环境。 所有疾病或性状都是环境与遗传因 素相互作用的结果。 染色体异常与单基因疾病，以遗传因素为主。 多基因疾病多个基因变异的遗传效应与环境因素 的共同作用。 染色体异常与单基因疾病种类繁多，发病率低。 多基因疾病种类不多（如：心血管病、糖尿病、肿瘤、精神疾患、 质疏松症、老年痴呆等），发病率高，病因复杂。（二）用途诊断：早期筛检，临床诊断。治疗

8、：针对性治疗，基因治疗。预防：识别与确定高危人群或个体，采取有 针对性的预防。（三）内容 群体研究、家系研究1、群体研究（based population） 与传统流行病学方法相似，可采用各种描述性研究与分析性研究方法，探索群体中遗传性状的分布规律及其影响因素。（在设计与分析方法等方面有其特殊性。） 如： 血型、HLA抗原、候选基因的基因频率分布特点，与疾病（或性状）的相关性、关联强度等。2、家系研究 familical aggregation study评价疾病的家庭聚集性寻找造成聚集性的遗传与环境因素应用流行病学与统计方法检验遗传模式 三、主要研究方法（一）疾病分布特征的描述和分析 （二）

9、家族或种族聚集性研究（三）分离分析（segregation analysis ） (四) 双生子分析（五）关联分析（六）基因定位 ： 连锁分析（Linkage studies）连锁不平衡或相关分析（linkage disequilibrium or association studies）（一）疾病分布特征的描述和分析患病率在时间上的动态分析 如果疾病受环境影响较大：如果环境随时间发生了改变，疾病的患病率在时间上会发生改变；如果疾病受遗传因素作用较大：其患病率在时间上改变就不会很大。 胎次发病率分析 以环境因子为主的疾病：发生时间上较集中，表现在近胎次同胞发病率较高，而远胎次同胞发病率较低；以

10、遗传因子为主的疾病：疾病在在远、近胎次的发病率应该相差不大。 年龄分布的分析主要受遗传因素作用的疾病比较好发于某一年龄段；主要受环境因素作用的疾病发病年龄差异不大； 移民患病率的分析 遗传因素为主：移民的某病患病率或死亡率同原居住地相同而与迁居地居民不同；环境因素为主：移民的后代发病率或死亡率与原居地不同，而接近于移居地居民. （二）家族或种族聚集性研究比较患者亲属与普通人群的患病率或发病率，若前者大于后者提示有家庭聚集性；比较患者亲属和对照亲属的患病率或发病率，若前者大于后者提示有家庭聚集性；患者亲属的患病率或发病率如随亲缘级数的降低而逐渐升高，表明有家庭聚集性；证实有家族史患者亲属的发病风

11、险高于从群体中随机抽取患者亲属的发病风险，也说明有家庭聚集性的存在；对某些数量性状，如血压水平，亲属对之间的相关大于非亲属对之间，提示该性状有家庭聚集性。家族或种族聚集性研究基本步骤某种疾病或性状（trait）是否有家族聚集性 造成此种聚集性的原因是共有的基因、还是相同的环境因素、或是基因与环境的共同作用 疾病是否符合孟德尔遗传规律易感基因的位置及其确定（gene mapping and identification） 聚集性的原因? 家族聚集性分析为某病与遗传有关的可能性提供重要信息，但不能明确区分这种聚集性是由遗传所致，还是由环境因素所致。 造成聚集性三种可能性： 1.家庭中存在致病基因的

12、遗传； 2.由于行为、生活方式等因素通过学习或模仿 在家庭中由上一代传递到下一代-教养的 传递； 3.由于家庭共同的生活环境造成。系谱分析 (家系分析)系谱分析 （pedigree analysis ）可以初步判断某病为单基因遗传还是多基因遗传病。 通过家系调查，从先证者入手，详细调查其家庭成员中的发病情况，并按一定方式将调查结果绘成系谱图。系谱图可以全面、清晰地展示患者家庭面员研究疾病的发病情况。根据发病情况，按遗传规律分析其表型及基因型。若结果符合孟德尔遗传方式则提示为单基因遗传；若不符合，但显示与遗传因素密切相关，则提示可能为多基因遗传。单基因：常染色体显性？常染色体隐性？性连锁？多基因

13、：有无主基因？各个基因独立作用？相互作用？基因与环境之间的作用？（三）分离分析(segregation analysis)以分离定律为基础。通过家系调查对某些性状或疾病进行遗传流行病学分析。 系谱分析疑为单基因遗传时，可以计算其分离比，即患者有同胞数中占的比值，然后与按假定的遗传方式的理论值比较，来确定其遗传方式。 简单分离分析具有很大的局限性，仅适于单基因遗传。1971年Morton等人提出了综合分离分析，假设某种性状或疾病是由主基因，多基因和环境因素决定。主基因指在某些多基因遗传中，外显率较高，对性状或疾病影响较大的基因。综合分离分析可研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递，分离检验多

14、基因中主基因的作用。 综合分离分析既可以研究单基因遗传病又可以研究复杂的慢性疾病；既可以研究核心家系也可研究大家系；既可研究质量性状也可研究数量性状。综合分离分析为连锁分析开辟了新的途径，一旦确定了主基因，就可通过连锁分析进行基因定位。不足：分离分析将遗传和环境因素认为是彼此独立，没有考虑相互作用，低估了主基因对表型的影响。 （四）双生子分析 通过调查双生子资料，研究某些疾病或性状中遗传和环境因素相互作用的程度。 双生子分析是探讨人类疾病的病因中遗传与环境因素作用最具代表性的方法之一。双生子的类型同卵双生子（monozygotic twin , MZ）双卵双生子(异卵双生子) （dizygot

15、ic twin, DZ）同卵双生子是由一个受精卵分裂发育而来的，所带基因基本相同，表型特征也极相似。双卵双生子是由两个受精卵发育而成，在遗传特点和两次不同妊娠的同胞一样。MZ性状的差别 环境因素DZ性状的差别 遗传因素+环境因素通过比较在相似或不同环境中成长起来的MZ及DZ某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。卵性诊断运用双生子分析必须首先鉴别双生子是同卵双生还是双卵双生。 相似诊断法：利用大量表型特征中的遗传性状，如性别、 虹膜颜色、指纹、PTC尝味能力、血型等，在双生子间进行比较 问卷调查法 基因法 微卫星DNA基因分型技术同病率分析 同病率(一致率)(concordan

16、ce rate)：指双生子之一具有某种性状或患某种疾病时，另一个也具有同样性状或患同样疾病，这样的双生子占所调查的双生子的比率。计算方法：成对法 Cw=C/(C+D) Cw: 成对一致率（pairwise concordance rate） C: 双生子同时患某种疾病或具某种性状的对子数 D: 不一致的对子数先证者法 Cp=(C+C)/(C+C+D) Cp:为先证者同病率（proband cncordance rate, Cp） C和D：意义同前。 C：为双方相互独立地确定为先证者的双生子对数。 如果单卵双生子的同病一致率显著大于双卵双生子的同病一致率，提示遗传因素对该性状或疾病起着显著的作用

17、。如果单卵双生子的同病一致率为100%，而双卵双生子的同病一致率为50%，则该病完全是由遗传决定的，且属于显性遗传；如双卵双生子的同病一致率为25%，则该病属于隐性遗传。遗传度（heritability）分析 如果是多因子遗传，即疾病由多基因和一些环境因素相互作用决定，可进一步计算遗传度（heritability）。 遗传度：指遗传因素在疾病或性状形成中作用的比重。遗传度越高说明遗传因素越重要。 * 注意的问题：存在教养的传递时，是采用双生子方法可能高估的遗传度。（五）关联分析横断面研究、病例对照研究、队列研究 及各种复合设计均可用于关联分析。 病例对照研究特别适合于遗传流行病学。 原因：(1

18、)与暴露的生物学标志（如职业、营养等）不同，遗传标志是宿主易感性的稳定标志；(2)病例对照研究能提供同时探讨多个基因与多种致病因素致病作用的机会，并能探讨基因与环境的交互作用；(3)病例对照研究适合于罕见病的研究，如出生缺陷和某些特殊癌症。几种特殊的病例对照研究设计单纯病例研究（case-only ）；病例-双亲对照研究(case-parents)；患病亲属配对研究(case-sibing)；病例对照研究中的家族聚集性分析巢式病例对照研究 非传统单纯病例研究的特征特 征单纯病例研究病例-双亲对照研究患病亲属配对研究研究对象病例病例及其双亲家庭中继发病例，先证者和父母对照无以父母基因型为基础的基

19、因型期望分布符合孟德尔遗传的等位基因期望分布评估偏离暴露与基因型倍数关系基因型与疾病之间的联系偏离倍数关系位点与疾病的连锁偏离倍数关系假设基因型与暴露相互独立孟德尔遗传孟德尔遗传优缺点简单需要父母或其中之一家族中需有2个以上的病例不能评估暴露或基因型的效应不能评估暴露的效应不能评估暴露连锁不平衡连锁不平衡不能评估具体的等位基因（六）基因定位连锁分析（简介）： 连锁（linkage）：如果两个位点位于同一条染色体上且距离非常近时，父亲或母亲同一条染色体的这两个位点的等位基因就会倾向于一起传递给子女，这种现象称作连锁。 连锁分析（linkage analysis）是根据生殖细胞在减数分裂过程中，位

20、于同一条染色体上的两个基因位点之间发生重组的机会与它们之间的距离成正比的这种关系，通过参照某些遗传标记来推测某种表型的易感基因在染色体上的位置。 方法： 参数连锁分析，又称家系连锁分析、LOD Score 分析（对数优势记分法 ），需要基于一定的遗传模型参数 非参数连锁分析，主要包括受累同胞对法（Affected Sib-Pair,ASP）、受累亲属对法(Affected pedgree members，APM)，不需要进行遗传模型参数的估计四、研究进展简介Human Genome Epidemiology, HuGE 由Khoury M J和Dorman J S 首先在1998年提出。定义：

21、应用流行病学基因组信息相结合的研究方法，开展以人群为基础的研究，评价基因组信息（基因或基因变异及其相应编码的产物）对人群健康和疾病的流行病学意义。是遗传流行病学与分子流行病学交叉学科。 HuGE的研究范围：评估不同人群中某种或某些基因变异的分布情况，包括突变率、突变模式及其与遗传的关系 分析基因变异对不同人群中疾病发生的危险性并评估其程度。 评估不同人群中基因-基因，基因-环境等相互作用与疾病发生的关系。 在不同人群中开展基因组信息标志检测试验的实用性、可靠性及影响因素的研究。应用基因信息标志进行临床筛检试验和诊断试验的研究。 HuGE将基因组信息与遗传流行病学、分子流行病学结合，采用基因连锁、分离的分析方法，借助基因信息的精确标志，开展人群为基础的研究，探讨基因变异与人群疾