内科学-呼吸系统教学课件：肺结核

1、肺结核Pulmonary Tuberculosis 概述结核病是一种全身性疾病，以肺部受累最多见侵犯人类已有数千年，1868年维尔曼传染病1882年柯霍结核分枝杆菌1921年卡尔默特、介林卡介苗开始应用1944年瓦克斯曼 SM化疗的开始和卡介苗的广泛接种使结核病逐步得到控制。不同国家，不同地区结核病的控制很不平衡，尤其是近10多年来由于对结核病控制工作的忽视、人口流动的增加、AIDS的流行、器官移植的增多、免疫抑制剂的广泛应用结核病发病率又逐年上升。 治疗的不规范使结核菌的耐药性越来越严重，尤其是对多种药物同时耐药，使结核病面临新的问题，用现有的化学疗法难以控制，从而使结核病可能再次成为难治甚

2、至不治之症。WHO在1993年就已宣布“全球结核病紧急状态” 1995年底WHO将每年3月24日作为“世界防治结核病日” ，以提醒公众加深对结核病的认识 我国结核病疫情现状： 我国是世界上22个结核病高负担国家之一，结核病病人数量居世界第二位 。具有以下特点 1.受感染人数多，5.5亿2.患病人数多，全国现有活动性肺结核病人499万（150万具有传染性）3.每年新发病人多（100万）4.结核病死亡人数多数（每年5.4万）5.西部及农村病人多（80%在农村）6.耐药结核病人多（每年新发10万人） 细菌学 结核菌属分枝杆菌，涂片染色具抗酸性故称抗酸杆菌，可呈多种形态T、V、Y形。引起人类结核病的主

3、要是人型结核杆菌 结核菌生长缓慢，生长成可见的菌落需2 8周,抵抗力强 耐酸碱寒冷干燥，但对紫外线，酒精敏感结核菌菌体结构复杂：类脂质、蛋白质及多糖类，与致病力、免疫反应有关蛋白质可引起过敏反应，皮肤变态反应类脂质能引起组织坏死,干酪样液化,空洞及结核变态反应；多糖类参与血清免疫应答传染源痰涂片阳性结核患者感染途径呼吸道感染是肺结核的主要感染途径 消化道感染次要途径其它感染途径（皮肤、泌尿生殖系统等）少见传染源:排菌的结核病人传播途径:呼吸道咳嗽 含菌微滴 吐痰 含菌尘土一个涂阳病人，一年可以传染人其中人发病结核病的发生与发展肺结核分原发性和继发性两大类。原发感染（原发性肺结核）指结核菌初次感

4、染而在肺内发生的病变，常见于儿童，大部分趋于自然愈合。继发性肺结核多发生于成年人，发病原因多认为是来源于原发感染后遗留的潜在病灶(内源性复燃)，外源性再感染极少见。初感染与再感染的不同反应- Koch现象 初感染-给豚鼠初次接种一定量的结核菌，最初几天无明显反应，约10-14天后注射局部红肿，逐渐形成溃疡，经久不愈，结核菌大量繁殖，并沿淋巴结及血循环向全身播散，可能死亡。 再感染-给4-6周前已受少量结核菌感染的豚鼠接种同量的结核菌，2-3天后注射局部出现红肿、溃疡、坏死等剧烈反应，但不久即愈合结痂、局部淋巴结不肿大，不发生全身结核播散，不致死亡。基本病理改变：增生为主的病变 类上皮细胞、多型

5、核巨细胞、淋巴细胞聚集形成典型的结核结节。为结核病的特征性病变。多发生在菌量较少、人体细胞介导免疫占优势的情况下。渗出为主的病变充血、水肿、白细胞、大单核细胞浸润。常出现在结核炎症的早期或病灶恶化时。干酪样坏死机体抵抗力低、菌量大、变态反应强烈，组织细胞溶解坏死。 以上3种病变可同时存在于一个肺部病灶中，但往往有一种是主要的，与人体免疫力、变态反应性、结核菌的数量及其毒力等有关。一种病理改变可转变为另一种病理改变。病理变化转归渗出性病变：通过单核-吞噬细胞系统的吞噬作用可完全吸收。增生性病变：可吸收缩小，仅留纤维瘢痕。干酪性坏死：可吸收(较小病灶)，也可由于失水、收缩和钙盐沉积而钙化，或经支气

6、管排出而形成空洞。愈合过程中常伴纤维组织增生而形成纤维化肺结核的临床特点 起病缓慢，病程长，多数患者症状轻微，经X线健康检查时发现，也有因突然咯血而被确诊，少数患者表现持续高热。 结核中毒症状：午后低热、盗汗、乏力、纳差等，妇女可月经失调或闭经。呼吸道症状：1.咳嗽：干咳或少许粘痰，继发感染时有脓性痰。2.咯血：炎性病灶的毛细血管扩张出血；病灶侵犯小血管或空洞的血管瘤破裂出血；结核性支气管扩张出血；硬结钙化机械性损伤血管出血。3.胸痛：炎症波及壁层胸膜 ，一般不剧烈。4.呼吸困难：重症肺结核，病变广泛导致肺功能损害，或并发气胸、胸腔积液。胸部体征： 无特异性，对诊断无价值 病变范围小可无体征，

7、病变范围较大时可在相应部位出现叩诊浊音，呼吸音下降或支气管肺泡呼吸音，也可出现干湿性啰音；广泛肺纤维化(毁损肺)或广泛胸膜增厚粘連时可出现胸廓塌陷肋间隙变窄、气管移位、对侧代偿性肺气肿征。实验室和其它检查一.结核菌检查 1.痰找抗酸杆菌： 痰中找到抗酸杆菌是确诊肺结核的主要依据。痰菌阳性表明病灶是开放性的，是传染源。每毫升痰5千到1万条以上直接涂片可阳性，痰菌阳性率约30%，一次80%阳性二次查痰可使90%三次95%以上的菌阳者检出。痰涂片镜检 1-2条抗酸杆菌/300个视野 + 3-9条抗酸杆菌/100个视野 + + 1-9条抗酸杆菌/10个视野+ + + 1-9条抗酸杆菌/1个视野+ +

8、+ +10条抗酸杆菌/1个视野2.结核菌培养： 培养法更为精确，能了解结核菌有无生长繁殖能力，且可作菌型鉴定(何种分枝杆菌)，更重要的是作药物敏感试验(确定耐多药结核病及治疗药物的选择)但结核菌生长缓慢，通常需48周才有结果，故对早期诊断意义不大。3.聚合酶联反应(PCR)法： 使用该法在体外使含微量结核菌DNA得到扩增，一般40个结核菌即可有阳性结果，特异性强，快速、简便，并可鉴定菌型，2天即有阳性结果。不足之处是可能出现假阳性或假阴性。4. T细胞斑点试验(T SPOT-TB,全血-干扰素释放试验) 利用酶联免疫斑点法(ELISPOT法)探测结核感染者的特异性T细胞来诊断结核的一种新方法,

9、该方法源于Mahairas等在1996年发现的一段存在于致病性结核分枝杆菌中名为“RD1”的基因序列,而在卡介苗菌株和大部分环境中的分枝杆菌基因中则缺乏RD1序列。RD1编码产生的ESAT-6和CFP-10(culture filtrate protein)作为特异性抗原刺激机体T淋巴细胞产生特异性的细胞因子IFN-。根据这一原理,T SPOT-TB试验是利用结核杆菌感染者外周血单核细胞(PBMC)中存在结核感染特异性T细胞,这些T细胞在受到致病性结核杆菌特异抗原刺激后分泌IFN-而设计的T细胞免疫斑点试验。 二.影像学检查 1.胸部X线常见表现： 浸润性病灶密度较淡、边缘模糊的云雾状阴影；干

10、酪性病灶密度较高、浓密不一的阴影；纤维钙化的硬结病灶斑点条索状、结节状，密度高、边缘清。空洞病灶有环形边界的透光区。 2.肺结核的X线特点 好发部位上叶尖后段,下叶背段, 后基底段 可局限也可多段侵犯 多形态表现(渗出、增殖、干酪等) 易合并空洞 可伴支气管播散 可伴有胸空积液、胸膜增厚与粘連 TB球多在3cm以内、常有卫星灶、内侧端可有引流支气管征 病变吸收慢、1个月内变化小3.胸部CT的补充诊断价值 发现隐匿部位的病变 早期发现肺内粟粒样阴影 诊断有困难的肿块、空洞、孤立结节和浸润影的鉴别 了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况 少量胸腔积液、包裹积液、叶间积液和其它胸膜病变的检出 囊肿与实体肿块的

11、鉴别三.结核菌素试验(PPD) 诊断结核感染的参考指标，1:2000(5单位)， 1:10000(1单位)，前臂屈侧中部皮内注射，4872小时看结果判断标准： 20 mm或有水泡坏死 +结核菌素试验阳性的意义一般阳性反应仅表示曾有结核感染先前阴性现转为阳性提示可能有活动性结核强阳性提示有活动性结核结核菌素试验阴性的意义无结核感染 感染时间短，变态反应未建立 重症结核病及一般情况差，营养不良注射病毒疫苗一个月内或患麻疹等传染病后 合并恶性肿瘤 应用免疫抑制剂后四.其它检查 血沉：血沉增快提示活动性结核，血沉正常不能 排除活动性结核。 结核抗体测定 ：对判断活动性结核有一定意义。 纤维支气管镜检查

12、：通过刷检、活检、支气管肺泡灌洗 ，是诊断支气管内膜结核的主要手段 浅表淋巴结活检一.肺结核的诊断程序：1.可疑症状患者的筛选2.是否肺结核3.有无活动性4.是否排菌有下列表现应考虑肺TB可能：应进一步查痰和胸部X线，应注意有20%活动性肺结核患者可以 无症状或仅有轻微症状：1.咳嗽、咳痰2周以上，可伴有咯血。2.发热(常午后低热)，可伴盗汗、乏力、纳差等。3.结核变态反应引起的过敏表现：结节性红斑、泡性结膜炎和结核风湿症等。4.PPD试验。5.体检时有明显空洞或并发支气管扩张时可闻及中小水泡音结核活动性的判断1.细菌学检查阳性。2.有结核中毒症状。3.血沉增快4.PPD强阳性5.X线胸片显示

13、渗出或浸润性病变、干酪性病灶、空洞形成、支气管播散及血行播散粟粒型结核结核病分类及临床特点1.原发型肺结核多见于儿童，多发生在通气较好的上叶下部和下叶上部，靠近胸膜，多见于右肺。肺部的原发病灶、淋巴管炎及局部淋巴结炎原发综合征。多数患者毫无症状，绝大多数可以自愈。原发病灶及肺门肿大淋巴结有容易钙化的特点。 原发型结核的肺部原发灶，常有少量进入血循环，进而播散至身体各脏器，但常因人体抵抗力强，而使病灶局限于肺尖、骨、脑、泌尿生殖器等处，逐渐愈合，但其内的结核菌可长期存活，成为复发的根源(形成继发性结核) 。2.血行播散型肺结核多由原发型肺结核发展而来，但在成年人多由肺或肺外结核病灶破溃至血管所引

14、起。因结核杆菌一次大量进入血循环所至，是急性全身血行播散型 结核病的一部分，起病急，全身毒血症状明显，常伴结核性脑膜炎。X线胸片上表现分布一致、大小一致、密度一致的粟粒状影，普通胸片早期(2周内)不能发现。若人体抵抗力强，结核菌多次少量进入血循环到肺，即肺部播散灶大小不一、密度不均、分布中上为主-亚急性或慢性血行播散型肺结核，可无明显症状，偶有X线检查时被发现。3.继发型肺结核肺结核中最常见的一种类型，多为成年患者，初次感染潜伏在病灶内的结核菌当人体免疫力下降时重新繁殖(内源性感染)，形成以渗出与细胞浸润为主、伴有不同程度的干酪样病灶，称为浸润型肺结核。也可因再感染而发生浸润型肺结核(外源性感

15、染)但极少见。 浸润型肺结核可因体检发现，也可因有症状检查发现。症状轻重不一。病灶多位于锁骨上下。X线显示片状、絮状阴影，边缘模糊，也可出现空洞、支气管播散。干酪样(或结核性)肺炎：继发型肺结核表现大片干酪样坏死时，常呈急性进展，症状严重，X线呈大片阴影。 .空洞性肺结核：结核球：干酪样坏死灶部分消散后，周围形成纤维包膜 ；或空洞的引流支气管阻塞，空洞内的干酪物难以排出，凝成球形病灶。纤维空洞性肺结核：肺结核未及时发现或治疗不当，随机体免疫力的高低波动，病灶吸收、修复、与恶化进展交替发生，空洞长期不愈，修复过程中出现广泛肺纤维化。 X线特点：显示各种性质的病灶(新旧病灶)同时存在( 浸润性病灶

16、、干酪性病灶、纤维钙化的硬结病灶、空洞性病灶)，常伴有支气管播散病灶，胸膜增厚，肺门上移，肺纹呈垂柳状，纵隔移位，严重者导致“毁损肺”。4.结核性胸膜炎 可单独存在，也可与肺结核同时存在，初期表现胸腔积水，治疗不及时或不彻底即可出现不同程度的胸膜肥厚，严重者胸廓塌陷畸形，影响肺功能。5.其他肺外结核：6.菌阴肺结核： 定义：三次痰涂片阴性及一次培养阴性 诊断标准 ：典型肺TB症状及X线表现； 抗结核治疗有效； 临床除外其它非结核病变； PPD(5u强阳性)，血清结核抗体阳性； 肺外组织病理证实结核病变； 痰结核菌PCR+探针检测阳性；BALF检出抗酸杆菌； 支气管或肺部组织病理证实结核病变。

17、具备16项中的3项或78项中任何一项可诊断肺结核诊断记录程序1.按分类类型、病变范围及部位、痰菌情况、化疗史程序书写。如：原发型肺结核右中，涂(-)，初治；继发型肺结核双上，涂(+)，复治；结核性胸膜炎左侧，涂(-)，培(-)，初治。2.如有必要，可在类型后加括弧说明急性或慢性、空洞或干酪性肺炎等，并发症(气胸、肺不张等)、并存病(如矽肺、糖尿病)及手术(如肺切除术后，胸廓成形术后等)可在化疗史后按并发症、并存病、手术等 顺序书写。如：继发型肺结核双上(空洞)，涂(+)， 复治，自发性气胸，矽肺。初治肺结核的定义：1.尚未开始抗结核治疗的患者；2.正进行标准化疗方案用药而未滿疗程的患者；3.不

18、规则化疗未滿一个月的患者。复治肺结核的定义：1.初治失败者；2.规则用药滿疗程后痰菌又复阳者；3.不规则化疗超过一个月者；4.慢性排菌者。二.肺结核的鉴别诊断1肺癌 见于40岁以上，吸烟,咳嗽：高音调金属音.咯血：痰中带血、间歇血痰、单侧不规则肺门部肿块肺不张与阻塞性肺炎局限性肺气肿2.肺炎：起病、症状、X线、血象等3.肺脓肿：起病、症状、X线(空洞)、血象等 男，16岁，高二学生，平素体健。因“咳嗽、咳痰、伴发热4天”入院。最高温度达39.5，体温升高时伴头痛、乏力，伴咳嗽，阵发性，咳少量黄色痰，血常规WBC8.2109/L，N70.8，ESR42 CRP50.24mg/L。胸片：左上肺局部

19、纹理增粗；胸部平扫：左肺上叶感染，建议治疗后复查，除外结核。入院前应用“阿莫西林舒巴坦针、阿奇霉素片”抗感染治疗3天，体温未控制。 入院当天CT 门诊胸片入院后头孢曲松加阿奇霉素3天体温仍然 39以上，又改用泰能加替考拉宁3天，无效，强有力抗细菌治疗9天无效，血培养阴性，支原体抗体阴性，3次痰抗酸杆菌阴性，复查CT病变明显进展。下一步怎么治疗？ 抗结核治疗一周后4.支气管扩张：CT有助于鉴别 5.慢性支气管炎 6.其它：白血病、恶组、结节病 肺结核的治疗 疗养时期疗养加萎陷疗养时期化疗时期一.肺结核的化学药物治疗(化疗) 在实施化疗前首先要确定肺结核是否为活动性，只有活动性肺结核才是化疗的适应

20、证 化疗原则： 早期 联用 适量 规律 全程一.主要抗结核药物及副作用1.异烟肼(INH)： 杀菌 抑制DNA合成，并阻碍细胞壁的合成，渗透性好，细胞内外杀菌。副作用：肝功能损害；周围神经炎。2.利福平(RFP)： 杀菌 阻碍mRNA合成，细胞内外杀菌，渗透性好，但CSF中浓度低，脑膜炎时浓度可提高，用药数小时后CSF中可达有效浓度。副作用：肝功能损害，过敏反应，胃肠道反应等。3.吡嗪酰胺(PZA)： 杀菌 作用机制不明，渗透性好，血与CSF浓度相近，细胞内杀菌。副作用：肝功能损害，高尿酸血症，关节痛，胃肠道反应。4.乙胺丁醇 (EMB) ： 抑菌 抑制RNA合成，渗透性好，不易透过血脑屏障，

21、但脑膜炎时CSF中可达到足够的治疗浓度，抑菌。副作用：球后视神经炎5.链霉素(SM) ， 杀菌 抑制结核蛋白合成，渗透性好，但难通过血脑屏障，CSF浓度低 ，细胞外杀菌。副作用：第八对颅神经损害(听力障碍、眩晕)和肾功能损害，听力损害较平衡功能损害更常见。A群结核菌代谢旺盛，繁殖迅速，可以较快地被抗结核药物INH 、RFP、 SM杀死，使病变中结核菌迅速减少，痰菌阴转；B群和C群处于缓慢代谢和繁殖状态，顽固地处于暂时休眠状态 不易被杀死，虽然数目很少，但成为以后复发的根源；B群：易被PZA杀死；C群：易被RFP杀死D群虽不能被杀死，但为数极少，药物不起作用，在正常情况下，人体免疫力足以控制，不

22、为后患。 2.细胞内外的结核菌群及药物动力学 人体内的结核菌大部分在细胞外，但也可被巨噬细胞吞噬，并在巨噬细胞内生长。抗结核药物必须能穿透巨噬细胞壁进入细胞内，且保持有效药物浓度，方能抑菌或杀死细胞内结核菌。 用药6小时后，药物浓度达到或超过最低抑菌浓度(MIC)的10倍或以上具有杀菌作用，低于MIC的10倍以下只有抑菌作用。常规剂量下，INH和RFP由于较强的渗透力，细胞内外药物浓度都 可达到MIC的数10倍以上，故对细胞内外的结核菌都有杀菌作用为全杀菌。 SM只在细胞外浓度可达MIC的数10倍以上，为细胞外杀菌；而PZA在细胞内浓度可达MIC的10倍以上 ，故为细胞内杀菌； SM和 PZA

23、为半杀菌。其它抗结核药物PAS、EMB等在细胞内外都达不到MIC的10倍，因而这些药物都不是杀菌药，而只是抑菌药。三.化学疗法的主要作用机理1.预防药物耐药性的产生：INH和 RFP最好，可以预防对其它药物产生耐药性；其次是EMB和SM；PZA和TB1最差。2.早期杀菌作用：INH具有最强的早期杀菌作用，在使用头两天就可杀掉病变中的大部分结核菌， 主要是A类菌群；其次是RFP；SM、 TB1最弱 。3.灭菌作用：指杀死病变中B类和C类菌群，从而使病变中无菌或仅有不可育菌，减少复发机会 。PZA适于杀掉B类菌；RFP反应快，适于杀掉C类菌；INH也有灭菌能力但稍差；SM、 EMB和TB1则最差。

24、 灭菌作用须化疗停止后，以复发的高低来判断。而早期杀菌作用以痰菌阴转情况来判断 现代结核病短程化疗中，最重要的药物INH、RFP和PZA。 1. INH、RFP是预防耐药性产生的最佳联合；而INH有对A菌群的最强杀菌作用； 2. RFP和PZA的联合则是针对“顽固菌”(即B+C菌群)，具有最强的灭菌作用。 RFP有能力在较短时间内杀死突然持续几个小时生长繁殖的菌群，PZA具有对酸性环境中细胞内结核菌群的特殊灭菌作用。3. 三药联合使用，作用于A、B、C三种不同代谢菌群，细胞内外菌群和药物在不同PH的情况下达到杀菌和灭菌作用，从而大大缩短治疗时间。四.延缓生长期与间歇治疗 抗结核药物作用于结核菌

25、一定的时间后可使结核菌延缓生长数天延缓生长期，是间歇用药的理论依据。RFP、PZA、SM在接触药物6小时后分别有23天、5 10天、 8 10天的延缓生长期，INH、EMB接触24小时后分别有6 9天4 5天的延缓生长期。 间歇疗法需适当提高药物剂量，每周3次用药的剂量：INH600900mg，RFP600mg，PZA2.5 3.0g，EMB1 1.2g五.高峰血浓度与顿服 在各种血清药物浓度及维持时间与治疗效果关系的研究中已证实高峰血浓度与疗效的关系最密切。因此顿服可获得最高的血浓度。从而获得最高疗效。SM、INH、RFP、EMB、PZA均可一次应用。六.标准化疗的应用 初治方案： 初治涂阳

26、2HRZE (S)/4HR 2H3R3Z3E3(S3)/4H3R3 初治涂阴2HRZ/4HR 2H3R3Z3/4H3R3 复治涂阳2HRZSE/46HRE 初治强化期第2个月末痰涂片仍阳性，强化方案可延长1个月，总疗程6个月不变。若第5个月痰涂片仍阳性，第6个月阴性，巩固期延长2个月，总疗程8个月。对粟粒型肺结核(无结脑)上述方案可适当延长，不采用间歇治疗方案，强化期3个月，巩固期6 9个月，总疗程9 12个月。菌阴肺结核可在上述方案强化期中删除SM或EMB。 2S(E)HRZ/4HR 2S(E)HRZ/4H3R3七.耐多药肺结核 (MDR-TB)定义：对至少包括INH和RFP两种或以上药物产

27、生耐药的结核病为MDR-TB，耐多药肺结核必须要有痰结核菌药敏才能确诊。形成原因： 医务人员制定化疗方案不合理(单一用药或假联合)； 患者依从性差，不规则用药；或因药物副作用大不能坚持用药； 病变性质：如空洞性病变大量结核杆菌，自然变异机率多； HIV(+)/AIDS者及长期免疫抑制剂使用、老年人、糖尿病等； 药物质量差，生物利用度差；化疗失败的主要原因 耐药机理： 1.自然变异(天然耐药)：与结核菌群的数量多少密切相关，通常病变中结核菌群的数量越大，存在天然耐药变异菌的机会越多。但天然耐药大多为单一耐药，如单耐INH、SM，双重耐药罕见。 2.诱导变异(继发耐药)：药物与结核菌接触后有些细菌

28、发生诱导变异，逐渐能适应在含含药环境中生存。预防耐药的措施： 避免单一用药，要联合用药(不是假联合)，并给予足够药量。耐多药结核病(MDR-TB)的出现就是人为治疗不充分所致。如单用药物A对A敏感的细菌杀死，而耐A的细菌便选择性地存活下来成为耐 A菌群，达到足够数量时又有机率出现耐“B”药的变异菌株，从而出现了耐A、B菌群，传染给他人即形成原发性MDR-TB。因此要强调真正的联合用药 。耐多药肺结核治疗： 主张每日给药，疗程要延长21个月为宜，WHO推荐的一线和二线抗结核药物可以混合用于治疗MDR-TB，但二线抗结核药物是耐多药肺结核治疗的主药。二线抗结核药物：氨基糖苷类阿米卡星和多肽类卷曲霉素等； 硫胺类：乙硫异烟胺、丙硫异烟胺； 氟喹诺酮类：氧氟沙星(OFIX)和左氧氟沙星(LVFX)，与PZA联用对杀灭巨噬细胞内结核菌有协同作用； 环丝氨酸：对神经毒性大，应用受到限制； 对氨基水杨酸钠：抑菌药，用于预防其它药物产生耐药性； 利福布丁(RBT)： 耐RFP菌株中部分仍敏感；异烟肼对氨基水杨酸钠肺结核治疗中注意的问题： 1.以痰菌检查作为制定化疗方案的主要依据。2.绝不单一用药。3.采用统一推荐的化疗方案。4.绝不能忽视病人治疗中的管理(DOTS)。5.药物顿服作用。6.间歇化疗与每日用药效果相同，便于监督管