药剂学教学药物缓释及控释制剂课件

1、一、缓控释制剂的现状与进展 牛牛文库文档分享从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。 1、开发口服缓释、控释制剂的目的和意义 牛牛文库文档分享缓释制剂血药浓度-时间曲线 牛牛文库文档分享2、国外缓释和控释制剂概况国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。口服控释制剂市场年增长率为9 ：2002年，216亿美元2007年 330亿美元 牛牛文库文档分享缓控释药品的销售

2、增长趋势 牛牛文库文档分享新剂型产品的市场份额 牛牛文库文档分享复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱24小时控释片CLARINEX-D 24 HOUR先灵葆雅公司解除12岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状 采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放 2005年3月美国FDA批准 牛牛文库文档分享2005年法国A批准上市一日1次的曲马多控释制剂 拉博法姆（Labopharm ）公司 治疗中度至严重疼痛 牛牛文库文档分享 牛牛文库文档分享3、国内缓释和控释制剂概况国内缓释、控释制剂不断增加。1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓

3、酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 2005年版中国药典：12个缓释片、4个缓释胶囊 牛牛文库文档分享中药缓控释制剂单味中药有效部位的缓控释制剂研究 青藤碱 雷公藤 川芎嗪 大豆异黄酮 葛根素 苦参素 灯盏花素 黄杨宁 银杏叶提取物中药复方的缓控释制剂研究 复方丹参片 左金缓释微丸 脑络康缓释胶囊 牛牛文库文档分享根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂（delayed pulse formulation）在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，

4、然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。 牛牛文库文档分享其它已上市的脉冲给药制剂盐酸维拉帕米渗透泵片（ Covera-HS ， Searle/Alza)盐酸地尔硫唑双层片（Cardizem XL, Biovail)盐酸普萘洛尔控释胶囊（InnoPran XL, Reliant Pharm) 牛牛文库文档分享发展1天1次给药的缓控释制剂为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠

5、等均有24h给药1次的产品或专利。 牛牛文库文档分享发展复方缓释及控释制剂复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费，提高效果，减低副作用如复方左旋多巴和复方卡比多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔),复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林),复方普萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰洛尔、美多洛尔或伊那普利)、复方氯雷他定(含伪麻黄碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙丁胺醇)等缓释品种。 牛牛文库文档分享二、缓控释药物制剂的设计 牛牛文库文档

6、分享1、设计目的（1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性 疾病 高血压 高血脂 糖尿病 关节炎 精神及神经疾病 代谢性疾病 牛牛文库文档分享（2）延长产品生命周期$ 0市场寿命上市专利到期普通制剂缓释制剂 牛牛文库文档分享缓控释产品的经济价值 牛牛文库文档分享（3）方便用药方便用药适应紧张的社会生活节奏；方便用药适应部分特殊病人的需求；例如老人、儿童、吞咽困难病人等。方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换，包含合理的设计思想、可控的生产工艺和体内外质量。 牛牛文库文档分享2、设计原则（1）安全性（非毒性药物）（2）药效与血药浓度的关系 牛牛文库文档分享（3）生物药剂学性质半衰期治疗指数

7、首过效应溶解与吸收 牛牛文库文档分享半衰期与治疗指数治疗指数半衰期$-$大小短长 牛牛文库文档分享缓释与胃肠吸收的关系 pH L SA t (m) (m2) (hrs)胃 1.2 0.2 0.10-2十二指肠4-6.4 0.3 2 400 3-4结肠6-7.5 1.5 1.5 1-72 牛牛文库文档分享生物药剂学分类系统 溶解性渗透性类型2低溶解度高渗透性类型3高溶解度低渗透性类型4低溶解度低渗透性类型1高溶解度高渗透性 高溶解度 = 最大剂量在 250 mL pH 1-7.5溶液中溶解 （剂量参数、溶出参数） 高渗透性 = 吸收分数 90%（吸收参数）未表示代谢性质 牛牛文库文档分享4、设计

8、目标（1）生物利用度： 80% 125% 牛牛文库文档分享（2）释放速度：恒速释放与非恒速释放005101520Time (hr)Plasma ConcentrationToxic RangeTherapeutic RangeSubtherapeutic RangeImmediate ReleaseZero-order ReleaseExtended Release 牛牛文库文档分享中国药典2005年版：缓释及控释的定义缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药顺应性的制剂。控释制剂：指口服药物在规定释

9、放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少，血药浓度更加平稳，且能显著增加患者用药顺应性的制剂。 牛牛文库文档分享中国药典2005年版对迟释制剂的定义迟释制剂系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂：在酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物。结肠定位制剂：在胃肠道上部基本不释放，在结肠内大部分或全部释放的制剂，即在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，在要求的时间内，在pH7.5-8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放。脉冲制剂：系指不立即释放药

10、物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或酶作用下一次或多次突然释放的制剂。 牛牛文库文档分享恒速释放与非恒速释放恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解性和渗透性有关。 牛牛文库文档分享（3）释放时间 8-12-16-24 hr (4) 释放部位 胃： 小肠： 结肠： 牛牛文库文档分享（4）缓释制剂血药浓度波动系数 牛牛文库文档分享5、剂量每日3次：2040mg/次，总剂量60120mg每日2次：3060mg/次；每日1次：60120m

11、g/次；速释部分与缓释部分的设计 牛牛文库文档分享6、剂型选择 片剂生产成本低、生产量大、生产效率高而作为开发的首选剂型。胶囊则是缓控释制剂型的第二位选择，填充物一般是缓释骨架颗粒或缓释微丸。其它选择: 渗透泵片, 液体缓释制剂, 微囊, 牛牛文库文档分享近5年中，FDA共批准29 个缓控释产品，其中： 11 个胶囊产品 (37.9%) 18 个片剂 (62.1%) 牛牛文库文档分享29个产品中:3 迟释制剂 (2 个片剂和 1 个胶囊) (10.3%)12 骨架缓释片 (41.4%)1 个骨架-小丸片 (3.4%)2 个渗透泵片 (6.9%)10 个包衣小丸胶囊 (34.5%) 牛牛文库文档

12、分享三、缓释及控释制剂的质量评价 牛牛文库文档分享1、释放度 (1) 定义： 在规定时间内药物从缓、控释制剂中溶出 的程度。 (2) 释放方法 装置：CP.I(转篮法), II(桨法), III法 (小杯法） 特殊装置。 释放介质：水、稀盐酸、pH缓冲液、特殊介质 转速：50100rpm 牛牛文库文档分享2、释放曲线及释放度标准释放百分率（%）0 2 6 8 t (hr) 牛牛文库文档分享中国药典对缓控释制剂释放度研究的要求在释放度全过程不低于给药间隔时间并释放90%以上。缓释制剂应至少取3个时间点，0.5-2 h 考察突释现象；中间取样时间点确定释药特征；最后时间点考察释放是否完全。控释制剂

13、应增加2个时间点，释放百分率范围应小于缓释制剂。多于一个的活性成分需要对每一个活性成分进行上述测定。迟释制剂根据临床要求，设置测定时间点。 牛牛文库文档分享中国药典2005年版收录缓释制剂释放度标准 牛牛文库文档分享释放模型缓释速度方程 ln ( 1-Mt / M ) = - k t 一级动力学方程 Mt / M = kt 1/2 Higuchi方程控释速度方程 Mt / M = kt 零级动力学方程 牛牛文库文档分享3 、释放度的意义 （1）释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度时间曲线行为不一定相同，因此不

14、能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。 牛牛文库文档分享 评价方法(相似因子法) f2 相似因子 Rt t时间参比制剂累计释药百分率 Tt t时间试验制剂累计释药百分率 n 取点数目 Wt 权重 牛牛文库文档分享 （2）释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。 牛牛文库文档分享（3）各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。 很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释

15、特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。 牛牛文库文档分享2、相对生物利用度单剂量给药研究 (1) 有关法规 (2) 参比制剂 (3) 受试者要求 (4) 血药浓度测定方法学 (5) 交叉设计 (6) 血药浓度-时间曲线下面积， Cmax, Tmax ，MRT POT，Cmax/AUC, Tapical, Capical (7) 统计分析 牛牛文库文档分享血药浓度-时间曲线 牛牛文库文档分享多剂量给药研究（1）研究设计（2）稳态血药浓度 AUC0- C = （3）波动系数 Cmax - Cmin FI = C 牛牛文库文档分享3、体内外相关性A类相关：系指体

16、内每个时间的吸收分数或是用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关, 故又称点对点相关; A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。B类相关: 系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。 牛牛文库文档分享In vitro in vivo correlation (A level)Release %Absorption% 牛牛文库文档分享 药物 在较大pH范围内有较高的溶解度 低剂量 缓释片 HPMC 骨架片 改变 HPMC 粘度 慢释放片 中等速度释放片 较快释放片相关性研究举例 牛牛文库文档分享 释放度 牛牛文库文档分享PK Data 牛牛文库文档分享Wagner-Nelson 法计算吸收分数Fa = (C t + k AUC0-t ) / k AUC 0- ) x 100 % 牛牛文库文档分享 良好的体内外相关性IVIVC 牛牛文库文档分享释放介质对相关性的影响 离子强度 pH 搅拌速度对相关性的进一步研究