中药注册技术要求及申报课件

1、中药注册技术要求及申报资料的整理（药学部分）广州蓝韵医药研究有限公司技术外包服务整理 资料 第1页，共81页。中药注册分类第2页，共81页。中药注册分类1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。第3页，共81页。中药注册分类4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。第4页，共81页。中药注册分类6、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂。传统中药复方制剂现代中药复方制剂天然药物复方制剂中药和化学药品组成的复方

2、制剂第5页，共81页。中药注册分类7、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。第6页，共81页。中药注册分类10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。第7页，共81页。中药注册技术要求第8页，共81页。药学研究涉及的方面制备工艺质量标准稳定性对照品第9页，共81页。一、制备工艺的研究第10页，共81页。（一）原料的前处理1、原料的鉴定与检验 鉴定与检验的依据 对特殊药材（毒性药材、来自濒危物种的药材）的要求第11页，共81页。原料的前处理国家重点保护野生药材物种名录共收

3、载了野生药材物种76种，涉及中药材42种。包括虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、血竭、川贝母、伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、连翘、羌活。其中虎骨、豹骨已被禁用。来自濒危物种的药材，注意来源的合法性和生产的可持续性第12页，共81页。原料的前处理2、药材的炮制与加工净制切制炮炙粉碎第13页，共81页。(二)剂型选择依据临床需要药物性质用药对象用药剂量药物的安全性其他因素第14页，共81页。剂型选择依据选择注

4、射剂应根据临床急、重症等用药需要疗效应优于其他给药途径应特别关注其安全性、有效性及质量可控性第15页，共81页。（三）工艺研究的评价方法 化学方法 生物学方法第16页，共81页。工艺研究的评价方法中药新药药学研究指南（1993）分析处方的内容和各药味间的关系，参考各药味所含成分的理化性质及药理作用的研究结果，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合剂型制备上的要求，进行提取和制剂的工艺路线设计和筛选。第17页，共81页。工艺研究的评价方法中药新药药学研究指南（1993）对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中总固体量作为评价指标，因总固体量的高低往往并不代表提取效果的优劣，可采用处方内

5、某药味的指标成分在浸膏中的总量作为评价指标。第18页，共81页。工艺研究的评价方法中药新药药学研究指南（1993）应根据药物性质选用不同的浓缩方法根据药物所含有效成分或有效部位的理化性质选择不同的精制方法根据药物性质不同选用不同的干燥方法，可测定某药味指标成分的含量作为干燥物质量的评价指标。第19页，共81页。工艺研究的评价方法中药新药研究的技术要求（1999）工艺设计应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位的理化性质，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线。第20页，共81页。工艺研究的评价方法中药新药研究的

6、技术要求（1999）采用准确、简便、具代表性可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。考查纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率。应以浓缩干燥物的收率及指标成分含量评价工艺过程的合理性与可行性。第21页，共81页。工艺研究的评价方法中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则（2003）工艺的优选应采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法，对多因素、多水平同时进行考察。 工艺研究过程中，对试验结果作出合理判断的评价指标应该是科学、客观、可量化的。在具体评价指标的选择上，应结合中药、天然药物的特点，从化学成分、生物学指标以及环保、工艺成本等多方面综合考

7、虑。第22页，共81页。工艺研究的评价方法提取与纯化工艺评价指标有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度。有效部位提取、纯化的评价指标除得率、含量等外，还应关注有效部位主要成分组成基本稳定。第23页，共81页。工艺研究的评价方法提取与纯化工艺评价指标单味或复方提取纯化的评价指标应考虑其多成分作用的特点，既要重视传统用药经验、组方理论，充分考虑药物作用的物质基础不清楚的现状；又要尽力改善制剂状况，以满足临床用药要求。在提取纯化研究过程中，对含有可能引起安全性隐患的成分的含量应纳入评价指标。第24页，共81页。工艺研究的评价方法浓缩与干燥工艺评价指标应根据具体品种的情况，结合工艺、设备等特点，

8、选择相应的评价指标。对含有有效成分为挥发性、热敏性成分的物料在浓缩、干燥时还应考察挥发性、热敏性成分的保留情况。第25页，共81页。（四）评价工艺的要素 从化学成分、生物学指标以及环保、工艺成本等多方面综合考虑评价工艺路线评价工艺参数转移率第26页，共81页。评价工艺的要素指标成分的选择应与药理作用相吻合尽可能兼顾其他成分检测方法较成熟第27页，共81页。（五）提取工艺研究常用的提取方法方法选择的依据技术条件的确定第28页，共81页。表（1）三因素三水平设计 水平 A时间 B溶剂量 C提取次数 （小时） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3表（2） L9（34）正交试

9、验结果实验号 A时间 B溶剂量 C次数 黄芩苷含量 （小时） （倍） （次） （%） 1 1 1 1 2.80 2 1 2 2 2.32 3 1 3 3 2.18 4 2 1 2 2.48第29页，共81页。水平 A时间 B溶剂量 C提取次数 （小时） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3表2. L9（34）正交试验结果实验号 A时间 B溶剂量 C次数 得膏量 （小时） （倍） （次） （g） 1 1 1 1 3.39 2 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2 1 2 4.52 第30页，共81页。（六）分离与纯化工艺研究常用的分离方法常用的纯化方法

10、方法选择的依据技术条件的确定第31页，共81页。（七）浓缩与干燥工艺研究常用的浓缩方法常用的干燥方法方法选择的依据技术条件的确定第32页，共81页。（八）制剂成型性研究1、制剂处方设计制剂处方量应以1000个制剂单位计辅料品种及用量的确定制剂分剂量与使用量的确定2、制剂成型工艺研究第33页，共81页。（九）中试研究目的规模批次需提供的数据第34页，共81页。有效成分利用不当的例子第35页，共81页。例1 *胶囊【制法】取丹参提取物，加辅料适量，装入胶囊，即得。 丹参提取物制法：取经水煎后的丹参，干燥，粉碎，加90乙醇回流三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入浸膏

11、10倍量的常水，边加边搅拌，静置，滤过，沉淀物低温干燥，粉碎，过筛，即得。第36页，共81页。例2 *注射液处方（1）丹参1000g 降香1000g （比例1：1）（2）丹参1000g 降香100g （比例10：1）（3）丹参64g 降香40g （比例1.6：1）制法 降香水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，分去油层，水溶液另器收集。第37页，共81页。工艺有无质的改变的判断标准改剂型品种沿用原剂型提取纯化等工艺的前提是原剂型工艺基本合理。现剂型选择应有充分的合理性。 申报资料中应提供原剂型药学及临床研究状况的文献综述资料。鉴于中药的特点，制剂因素如果对物质的吸收影响较小时，或虽有一定影响但并不引起

12、安全性和有效性担忧时，可不必进行临床研究。第38页，共81页。工艺有无质的改变的判断标准存在以下几种情况时，应进行临床研究，以保证新剂型的安全性和有效性：处方中含有法定标准中标示有毒性（剧毒或有毒）及现代毒理学证明有明显毒性的药材或成分；适应症为危急重症；处方中有十八反、十九畏等配伍禁忌如果制剂因素明显影响了物质的吸收和利用，且：临床反映该药物作用峻烈；有较多不良反应报道；对原剂型的安全性和有效性有较大担忧；第39页，共81页。工艺有无质的改变的判断标准处方中含有化学药品，应进行所含化学药成分的生物等效性试验；有效成分制剂需进行生物等效性试验。第40页，共81页。二、质量标准研究的技术要求第4

13、1页，共81页。1、名称 汉语拼音按制剂命名原则制定第42页，共81页。2.处方名称书写规范药味排列有序处方量以出成品1000单位计以有效部位为组分的制剂，应以有效部位的标示量表示（不是以提取物的重量表示）第43页，共81页。3、制法写出全过程列出关键技术条件控制半成品质量第44页，共81页。制法（举例）制法：以上七味，A部分药材粉碎成细粉，备用;B部分药材用6倍量70%乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.24 - 1.26（80）的清膏。药渣与C部分药材加8倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.24 - 1.26

14、（80）的清膏。合并上述二种清膏，加入药材细粉，混匀，60减压干燥，粉碎，过80目筛，加入10%淀粉，混匀，用80%乙醇制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。第45页，共81页。4、性状剂型药品色泽.形态.气味等第46页，共81页。5、鉴别常用鉴别方法显微鉴别理化鉴别薄层鉴别其他方法鉴别数量第47页，共81页。6、检查制剂通则规定的项目第48页，共81页。检查安全性 大孔吸附树脂残留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烃类）有机溶剂残留物毒性成分重金属和砷盐其他第49页，共81页。检查制剂中含有马兜铃酸的技术要求建议固定本品所用药材的品种，并对所用药材及制剂进行研究，查明所用药材

15、及制剂是否含有马兜铃酸，提供检查方法的方法学研究资料（包括最低检出限等）。若不含有马兜铃酸，请将该检查列入质量标准，并规定“不得检出马兜铃酸”；若含有马兜铃酸，如为仿制药，建议放弃仿制。第50页，共81页。检查有效性 溶出度释放度第51页，共81页。检查新剂型湿敷剂口腔崩解片第52页，共81页。7、浸出物测定应有针对性和质控意义第53页，共81页。8、含量测定测定对象测定方法方法学考察含量限(幅)度的制定含量限度低于万分之一第54页，共81页。含量测定有效部位的含量测定有效部位（大类成分）的含量测定由数类成分组成的有效部位，需测定每类成分的含量应对每类成分中的代表成分进行含量测定，并规定下限（

16、毒性成分规定幅度）第55页，共81页。含量测定注射剂的含量测定以有效部位为组分 有效部位的含量应不少于总固体量（扣除附加剂）的70（静脉用不少于80）以药材为组分 所测定成分的总含量应不少于总固体量的20（静脉用不少于25）第56页，共81页。9.功能与主治 用法与用量 注意第57页，共81页。10、规格重量装量第58页，共81页。11、贮藏第59页，共81页。三、稳定性研究的技术要求第60页，共81页。稳定性研究的技术要求初步稳定性试验采用拟上市包装室温条件考察日期为 0、1、2、3 个月第61页，共81页。稳定性研究的技术要求稳定性试验继初步稳定性考核后考察日期为 6、12、18、24 个

17、月第62页，共81页。稳定性研究的技术要求加速稳定性试验温度 3740相对湿度 75考察日期为 0、1、2、3 个月第63页，共81页。稳定性研究的技术要求影响因素试验高温试验 60下放置10天，于第5天和第10天取样。若供试品有明显变化（如含量下降5%），应在40下同法进行试验，否则不再进行40试验。高湿度试验 25、RH905下放置10天，于第5天和第10天取样。若吸湿增重5%以上，则在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。强光照射试验 照度4500lx500lx下放置10天，于第5天和第10天取样。第64页，共81页。四、对照品研

18、究的技术要求第65页，共81页。（一）化学对照品中检所提供的对照品说明批号、类别第66页，共81页。化学对照品其他途径获得的对照品原料及制备方法结构确证的有关文献、参数、图谱纯度检查含量第67页，共81页。（二）对照药材品种鉴定第68页，共81页。已有国家标准的中成药和天然药物制剂注册技术要求处方、制法、制成总量、用法用量与被仿药品一致质量标准有所提高加速稳定性试验第69页，共81页。药品标准的问题处方、制法、制成总量、用法用量不明确质量标准落后，不足以控制药品质量药材标准修订后，制剂标准未作相应修订功能主治不规范第70页，共81页。牛黄解毒片【处方】牛黄5g 雄黄50g 石膏200g 大黄2

19、00g 黄芩150g 桔梗100g 冰片25g 甘草50g 制成1000片（大片）或1500片（小片）【功能与主治】清热解毒。用于火热内盛，咽喉肿痛，牙龈肿痛，口舌生疮，目赤肿痛。 【用法与用量】口服，小片一次3片，大片一次2片，一日23次。 雄黄日服量：50g/1000片 2 2200mg药典规定的药材用量：1990年版：0.150.3g 2000年版：0.050.1g第71页，共81页。降脂减肥片【处方】何首乌600g 葛根600g 枸杞子300g 丹参290g 茵陈200g 泽泻265g 大黄155g 菟丝子17g 三七43g 松花粉40g。制成1000片。 【制法】以上十味，除松花粉外

20、，三七粉碎成细粉，其余8味粉碎成粗粉，乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浸膏，药渣水煎，煎液浓缩成膏，烘干，粉碎成细粉，再与松花粉、三七细粉、醇提浸膏混匀，加辅料适量，制粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。药典会对本品制法的核实结果：以上十味，除松花粉外，三七粉碎成细粉，备用，其余何首乌等八味粉碎成粗粉，加3倍量的乙醇回流提取二次，每次3小时，滤过，合并滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.1(80 )的浸膏,药渣加3倍量的水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.3(90)的稠膏,烘干,粉碎成细粉.再与松花粉、三七粉、醇提浸膏混合,加辅料适量,制粒,干燥,压制成1000片,包糖衣,即得