抗高血压药病理分析

1、抗高血压药 antihypertensive drug 概述：高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过90mmHg的个体为高血压。可分为原发性高血压（90%95%）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。 1血压形成的基本因素血液：基本血容量心脏：心脏收缩血管：外周血管阻力 2血压的调节1. 神经系统的调节（交感N）2. RAAS3. 血管内皮松弛因子、收缩因子系统 3强调综合治疗药物治疗(降压药为主,终身治疗)非药物治疗(改良患者生活方式,控制危 险因素)4非药物治疗1

2、 戒烟2 减轻体重: 肥胖的高血压患者,其体重减轻5kg即能降低血压3 节制饮酒4 限制钠盐: 应低于6g/d55 增加体力活动:轻度运动可降低收缩压46mmHg6 避免心理因素和环境压力7 其它: 注意补充钙 钾 镁及纤维素或鱼肝油等营养物质6 药物治疗应合理应用，原则上应该降致病人耐受的最大水平,一般至少140/90mmhg。7 一、抗高血压药物的分类 根椐化学药物作用部位和作用机制不同可分六类：（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（二）ACEI及AT1阻断药：卡托普利、氯沙坦等。（三）肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔等。（四）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。8（五）交感神经抑制药： 1、中枢性抗高血压

3、药：可乐定等。 2、神经节阻断药：美加明等。 3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。 4、肾上腺素受体阻断药：1-阻断药，哌唑嗪、乌拉地尔等；1受 体阻断药，拉贝洛尔。9（六） 扩张血管药： 1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。 2.钾通道开放药：吡那地尔等。 3.其他：吲达帕胺等。10二、常用抗高血压药 临床抗高血压的一线药（五类） 1. 利尿药 2. -受体阻断药 3.Ca拮抗药 4.血管紧张素I转化酶抑制药 5. 血管紧张素II受体阻断药11 利尿药 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用温和的利尿药 特点： 1.临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻度高

4、血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。 122.降压机制： 用药初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压； 长期用药机制：排钠使血管壁细胞内钠量减少，通过钠钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；可诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。13 血管紧张素转换酶抑制药及AT1阻断药（一）血管紧张素转化酶抑制药 代表药：卡托普利 Captopril 依那普利Enalapril等 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心血管系统中是重要调节因素，亦参与了高血压的发病机制。 14图23-3转化酶抑制药降压机制示意

5、图血管扩张激肽原血压下降前列腺素血管紧张素原肾素Ang IAng血管收缩钠水潴留心血管重构ACE转化酶（激肽酶 ）ACEI Ang受体阻断剂降解缓激肽NO15 ACEI通过对RAAS中的血管紧张素转化酶抑制，减少的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高生活质量。 16临床应用及特点： 1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。是临床抗高血压一线药。 2.长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。 3.防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对心脏产生保护作用。并能改善高血压患者的生活质量和降低死亡率。 17 不良反应发生率较低，主要有： 1.低血压 见于开始剂量

6、过大； 2.刺激性干咳 常见于用药后1 周，与缓激肽在肺部积聚有关。 3.高血钾 （醛固酮减少）可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。 4.对胎儿发育有影响，妊娠禁忌用药。 18 5.其他 有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见中性白细胞减少。 6.低血糖 7.肾功能损伤 8.低血锌19药物与ACE结合方式如下图： 以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶通过Zn结合，终使酶失去活性。20（二） 血管紧张素受体（AT1）阻断药

7、 血管紧张素受体有两种亚型即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。 代表药有：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（Valsartan）等。 21图23-3转化酶抑制药降压机制示意图血管扩张激肽原血压下降前列腺素血管紧张素原肾素Ang IAng血管收缩钠水潴留心血管重构ACE转化酶（激肽酶 ）ACEI Ang受体阻断剂降解缓激肽NO22AT1阻断药的特点： 1.选择性阻断AT1受体，作用强效，其代谢产物亦有较强的阻断作用，抑制血管收缩，降低外周阻力，使血压

8、下降，并能逆转肥大的心肌细胞。 2.作用更完全，完全阻断了Ang的作用。 3.不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应相似ACEI。23 -受体阻断药的特点1.体内过程： 口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般宜从小量开始。2.抗高血压机制：（1）减少心排出量 阻断心脏1受体，心收缩性抑制并减慢心率，心排出量减少而降压。（2） 抑制肾素分泌 阻断肾脏肾小球旁细胞的1受体，肾素释放减少。吲哚洛尔在降压时不影响肾素活性。 24（3） 降低外周交感神经活性 阻断外周交感神经末梢突触前膜的2受体，抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放。（4）阻断下丘脑、延脑受体，导致外周交感N活性下降，释放NA减少

9、。（5）增加前列环素的合成。（6）增加压力感受器的敏感性。 253.临床用途：广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好。 在药物代表中，选择性受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。 26 钙拮抗药 治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。常用药有硝苯地平、氨氯地平等。 硝苯地平(Nifedipine)： 1、对正常血压无降压作

10、用，对高血压患者降压较强、快、短，伴有心率增快。现临床常用其缓释剂（长效）进行治疗，可与其他药物合用。 2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。27氨氯地平 Amlodipine 特点： 1.口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久。 2. 选择性舒张血管平滑肌,对心率、房室结传导、心肌收缩力均无明显影响,适用于高血压治疗,并能减轻或逆转左室肥厚。 3.常见不良反应有头痛、水肿、头晕、恶心等。28 其他类降压药一. 交感神经抑制药 （一）中枢性抗高血压药： 可乐定 Clonidine 又称二氯苯胺咪唑啉。 1.药理作用及机制：（1） 降压作用（2）镇静、镇痛、抑制胃肠道的分泌

11、与蠕动 29降压作用机制 激动延髓背侧孤束核次一级神经元（抑制性神经元）突触后膜2受体外，抑制交感神经中枢的传出冲动，使外周交感神经活性下降，血管扩张，血压下降。激动延髓吻部端腹外侧的1受体，降低交感神经张力，血压下降。 还能激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放。302.临床应用 治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。对伴有溃疡的高血压患者首选，对高血压危象应静脉滴注给药。还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。注：大剂量可激活外周血管平滑肌上的受体，收缩血管，减弱降压作用。 313.不良反应 可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠

12、潴留，与利尿药合用可减轻。长期应用不宜突然停药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压升高等。甲基多巴 Methyldopa 作用相似可乐定，适用肾功能不良的高血压患者。32 莫索尼定 Moxonidine 第二代中枢降压药1.口服给药，作用维持时间长。2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的1受体而发挥降压作用，但对2受体的作用较弱。临床可用轻度、中度高血压治疗。3.不良反应常见于消化道症状。特点：与可乐定比较，降压作用弱，无镇静作用，不良反应轻，无反跳现象。33（二）神经节阻断药： 阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要作用麻醉辅助药控制性降压。 代表

13、药美加明 Mecamylamine.34（三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药 代表药：利舍平 Reserpine。胍乙啶 Guanethidine. 利舍平 ： 1.作用温和、缓慢而持久，静脉注射作用强、快、短 ，因可引起抑郁症，单独应用较少，现以复方组药应用，如复方降压片。 2.降压机制是选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合，抑制交感递质的再摄取，逐渐耗竭囊泡中的递质含量而发挥作用。注：副交感神经优势反应，中枢抑郁反应。35（四）肾上腺素受体阻断药1、-受体阻断药：哌唑嗪 prazosin 人工合成药。特点： 选择性阻断1受体，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快；还能降

14、低VLDL、LDL，增加HDL。 降压作用较强，快、维持时间可达10小时。主要用于中度高血压的治疗。 首次用药时可出现首剂现象，表现体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。临睡时服用或小剂量（0.5mg)可避免。36特拉唑嗪 Terazosin 能选择性阻断1受体。除降压外，还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高血压的患者。 乌拉地尔 Urapdidil 新型1阻断药 可选择性阻断中枢、血管上的1受体，降低中枢交感活性，外周阻力下降而降压。适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗。372、受体阻断药：拉贝洛尔 Labetalol 通过对1和受体阻断而发挥

15、作用，其中受体阻断作用较强。可减慢心率，减少心排出量，降压作用温和。适用于各型高血压治疗，静脉注射可治疗高血压危象。 38二、扩张血管药（一）直接舒张血管药 能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。但不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。 常用药物有肼屈嗪、硝普钠等。 39肼屈嗪 Hydralazine 选择性扩张小动脉的口服降压药，作用快、较 强、短。适用于中度高血压的联合用药治疗。高剂量使用可引起全身性红斑性狼疮综合征。 硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意

16、新鲜配制，避光使用。40（二）钾通道开放药 是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道，促进K+通道的开放，K+外流增加，导致细胞膜超极化；使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙内流；并促进内钙外流，使细胞内钙量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。 代表药有吡那地尔、米诺地尔、二氮嗪等。41吡那地尔 Pinacidil 为强效血管扩张药，临床口服用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药、受体阻断药合用，可减轻水肿和心率加快等副作用，并提高抗高血压的疗效。米诺地尔 Minoxidil 为较强的小动脉扩管药，口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用。其不良反应有水钠潴留、心悸及多毛症。42