XXXX年版药典培训

1、2010版药典培训汇总1目录1、凡例的增修订情况2、各论的增修订情况3、制剂通则增修订4、附录通用检测方法5、指导原则2凡例的增修订情况总则一、中华人民共和国药典简称中国药典，依据中华人民共和国药品管理法组织和颁布实施。 中国药典有一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。 本部为中国药典二部。二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他化学药品国家标准具同等效力。五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。3凡例的增修订情况总则六、正文所设各项规定是针对符合药品生产质量管理规范的产品而言，任何违反GM

2、P或未经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。4凡例的增修订情况正文八、正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。5凡例的增修订情况附录十、附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，正对剂型特点所对顶的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所采用的统一的设备、程序、方法及限度；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性原则。6凡例

3、的增修订情况项目与要求十四、制法项下主要记载药品的重要工艺要求和质量管理要求。（1）所有药品的生产工艺应经验证，并经国务院药品监督管理部门批准，生产过程均应符合药品生产质量管理规范的要求。7十七、（第二段）对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行该项检查外。其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列出有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按本版药典附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。8各论的增修订情况(1)-名称与性状原料药：含量限度为了能正确反映药品的含量，一般应换算

4、成 干燥品或无水物或炽灼品计的含量。按检查项下所规定的“干燥失重”或“水分”，分别写成（1）“按干燥品计算”或（2）“按无水物计算”；如含挥发性有机溶剂且有机溶剂计量明显影响含量结果时，也写明扣除，（3）“按无水物与无溶剂物计算”，但所含挥发性有机溶剂如已包括在干燥失重之内，则仅写明“按干燥品计算”而不再扣除溶剂。9原料药：性状色：样品的色泽应按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色这样的顺序排列（以黄色举例），如果两个色阶相邻，可用“或”来描述，如类白色或微黄色结晶性粉末。如色阶之间相隔两个以上，应采用“至”来描述，如类白色至淡黄色结晶性粉末。引湿性：更多品种中增加了对引湿性的描述（中

5、国药典2005年版二部附录XIX J“药物引湿性指导原则”）。实验时是关键信息。各论的增修订情况(1)-名称与性状10各论的增修订情况(1)-名称与性状原料药：溶解性对收录溶剂进行了适当的取舍，原则是首选标准中用到的溶剂重结晶溶剂；选择常用试剂，考虑环保因素；对于难溶的样品，应考虑特殊溶剂，如酸性溶液和碱性溶液或二甲亚砜和二甲基甲酰胺登对试验有帮助的溶剂。今后应加强对多晶型药物不同晶型溶解度的考察。11各论的增修订情况(1)-名称与性状原料药：熔点一般情况下删去了大部分200以上且熔融分解的品种的熔点。有些存在多晶现象的样品在研磨过程中容易造成晶型转变，对于这类原料应注意观察转晶过程是否稳定重

6、现，转晶是否完全，熔点的测定是否稳定，如稳定应定入标准；否则可考虑删除熔点项。应关注晶型和药效的关系。如确需利用熔点作为控制晶型的手段，则标准中应收入。12各论的增修订情况(1)-名称与性状原料药：比旋度主要区别比旋度和旋光度相个项目。比旋度作为光学异构体的物理性质，列在“性状”项下；旋光度作为检查外消旋体混合物中两对映异构体的比例的简易方法，列在“检查”项下，限度一般定位+0.1-0.1。比旋度测定时所选择的溶剂尽量与欧美药典或相关文献一致，使最终限度具备可参考性，另外关于测定温度，附录要求为20 ，如果测定温度不同于20 ，应在个论项下明确测定温度。13各论的增修订情况(1)-名称与性状原

7、料药：吸收系数并非所有品种均收载吸收系数。通常在同品种制剂的含量测定、溶出度和含量均匀度测定时如果采用吸收系数法测定时，测定原料的吸收系数。测定吸收系数应采用对照品级的原料药。上版多为定值，现版一般修订为范围。例：烟酰胺（增加此项目）14各论的增修订情况(2)-鉴别鉴别常用方法：化学反应、UV、IR、色谱法等。收载原则：要求专属性较强、重现性好、灵敏度高，以及操作简便、快速等。毒性大的、放射性强的、有悖于环保的化学反应，删除。衍生化物熔点鉴别反应，删除。部分品种列出了两种组合供选择。原料药：一般收入3-5个鉴别，一般情况下红外光谱是必不可少的，兼顾功能团的化学鉴别和光谱及色谱鉴别。15各论的增

8、修订情况(3)-安全性检查有关物质-关于分离及检测方法流动相：在保证灵敏度的前提下，一般以恒组成洗脱为主；必要时可采用梯度洗脱方式。流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。检测器：一般采用UV。16各论的增修订情况(3)-安全性检查关于系统适用性试验要求-分离度（1）采用杂质对照品；（2）采用混合对照品（纯度较差的原料药）的方法（3）通过化学处理或其他方式产生杂质，应注意反应条件的优化，按面积归一化计算主杂质占5%-10%为佳。（4）采用其他方法制备系统适用性试验用样品。采用结构性质相近的标志性物质。（5）如无法长期获得该杂质对照品，采用相对保留时间定位。如能在标准中列出主成分

9、的保留时间、色谱柱尺寸，可增强此法的可操作性。但应注意色谱条件的耐用性考察。17各论的增修订情况(3)-安全性检查关于系统适用性试验要求-报告限通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，这样可保证积分参数设置的合理性和一致性。例：甘露醇。在供试品溶液的色谱图中，任何小于对照液主峰面积的0.05倍的峰可忽略不计18各论的增修订情况(3)-安全性检查关于定量方法不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。峰面积归一化法：在2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组

10、分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。19各论的增修订情况(3)-安全性检查残留溶剂本版药典加强了对残留溶剂的检查更多地采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法部分品种采用标准加入法，该方法可提高方法的准确度20各论的增修订情况(4)-含量测定原料药含量测定变化的主要特点：（1）非水滴定法革除汞盐（2）终点变色不明显的指示剂法改电位滴定法（3）紫外或滴定法或重量法等改HPLC21各论的增修订情况(4)-含量测定1、容量分析 原料药纯度98.5%以上时，首选容量分析法。本次药典修订中含量测定项最大的变化就是非水滴定中汞盐的革除。在非水滴定中，当滴定有机碱氢卤酸盐药物时，因氢

11、卤酸生成难离解的卤化汞，以排除氢卤酸的干扰。22各论的增修订情况(4)-含量测定加乙酸酐的高氯酸电位滴定法：通过溶剂的选择，使终点突跃增大从而取代汞盐的使用。适量乙酸酐的加入使溶质的碱性增强，滴定突跃明显增加。通常用冰醋酸-乙酸酐的溶剂组合，调整两者比例，达到目的。当样品在冰醋酸中溶解性差时，可采用甲酸等其他溶剂进行。23各论的增修订情况(4)-含量测定以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法：凡是可溶于或略溶于醇类溶剂的品种，可优先考虑使用该方法。通常醇类溶剂的加入量以30-70ml为宜，盐酸的加入量为5ml左右，对于分子结构中含有2分子盐酸的药物以及第一个突跃点足够大的液可只加醇，不加盐酸。24各

12、论的增修订情况(4)-含量测定以上量方法最重要的是与原方法进行比较，起草过程中发现相差较大，特别是以醇类魏溶剂的氢氧化钠电位滴定法，高于原方法，有的会高出1.5%，应尽量解决，如不行，可依然采取原方法。25各论的增修订情况(4)-含量测定2、紫外分光光度法：原料药一般避免采用UV法，必要时，采用对照品同时测定。对于吸收系数小于100的原料药、多组分原料药尽量避免采用UV方法。3、色谱法：对于纯度略低的品种更多的关注了含量测定方法的专属性，一般采用高效液相色谱法，一般用外标法。4、原子吸收色谱法：对于部分离子型原料药加强了含量测定，原子吸收光谱法有更多的应用。26制剂通则增修订制药用水1、水是药

13、物生产中用量（最）大、使用（最）广的一种辅料。2、新增一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。3、制药用水的制备从（生产）系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。274、删除（贮缸和管道应采用适宜的方法（紫外灯管照射、加热灭菌等）定期清洗和灭菌）制药用水系统应定期进行清洗和消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。5、饮用水 新增为天然水经处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。删除（为天然水经净化处

14、理所得的水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准GB5749-85生活饮用水卫生标准）6、纯化水 确保使用点的水质。删除（可作溶剂、稀释剂或清洗用水，一般临用前制备）制剂通则增修订制药用水287、注射用水 防止细菌内毒素产生；可作为配制注射剂、滴眼剂等的；为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，（必须随时）监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水（制造与输送设备，严防内毒素产生）系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在（一般应在）80 以上保温或（65）70 以上保温循环或4 以下的（无菌）状态下存放（并在

15、制备12小时内使用）。8、灭菌注射用水 不含任何添加剂。制剂通则增修订制药用水29制剂通则增修订稳定性试验指导原则长期试验修订：在温度25 2 ，相对湿度60% 10%的条件下放置12个月，或在温度302 、相对湿度65%5 %的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定（原料与制剂增加内容一致）。30附录通用检测方法制药用水1、修订后质量标准增二项检查a、电导率检查 新增附录用于检查各种阴阳离子的污染程度b、总有机碳检查 控制有机污染（有机小分子、微生物）c、上述两项检查的在线检测可对制水系统进行实时流程监控31附录通用检测方法总有机碳检

16、查通过测定水中的二氧化碳，间接测量水被有机物污染的程度（1）方法与原理 a、氧化：燃烧、氧化剂、光照 b、检测：直接电导、薄膜电导 、非色散红外（2）对TOC测量的各种原理和方法不作任何褒贬，只强调技术要求 a、能区分水中的有机碳与无机碳，并能排除无机碳的干扰 b、应满足系统适用性试验要求 85%（rss-rw）/（rs-rw）*100115% c、具有足够的灵敏度（0.05mg/L）（3）TOC测量的意义 控制化学污染与微生物污染32水电导率检查1、对电导率仪的一般要求a、仪器的最小分辨率和读数精度0.1S/cmb、电导率仪须定期校正（a）采用电导标准校正电导池读数，实测电导池常数应在规定值

17、的2%（b）与校正过的仪器进行间接比对2、影响制药用水电导率测定的因素 主要有温度、大气中的二氧化碳的溶入、水的pH值等。3、判定标准（1）纯化水 表1 温度与电导率限度（纯化水）采用内插法计算（2）注射用水 表2 温度与电导率限度（注射用水）33水电导率检查a、以小于测定温度的最接近温度所对应的电导率值极为限度值。b、调水样（不少于100ml）温度至25 ，剧烈搅拌，每5分钟测一次，当变化0.1S/cm时记录读数，读数应不大于2.1S/cm（合格）c、如b读数2.1S/cm，则依法测定水的pH值，由表3查得对应的电导率限度，并与b步实测值比较，如b读数大于限度值或pH值超出5.0-7.0，则

18、不合格表3 pH值和电导率的限度（3）灭菌注射用水a、温度25 b、装量10ml，限度为25 S/cmc、装量10ml，限度为5S/cm34水电导率检查4、TOC和电导率检查用水（1）TOC检查TOC0.1ppm电导率1.0 S/cm（2）电导率检查电导率 0.1S/cm（3）可采用经超纯水装置制备并经检验合格的水，如仍不理想，建议再经全玻璃重蒸。35紫外-分光光度法1、波长校正 增加了高氯酸钬的校正（以10%高氯酸为溶剂，配制含4%氧化钬的溶液）maxnm：241.13，278.10，287.18，333.44，345.47，361.31，416.28，451.30，485.29，536.6

19、4，640.522、波长允差 紫外区 1nm 500nm 2nm 700nm 4.8nm36红外光谱法1、原料药鉴别 遇多晶干扰（1）按规定对样品进行预处理（重结晶与干燥）（2）采用对照品平行操作（3）采用溶液法2、对组分原料药的鉴别 可借鉴制剂鉴别的方法 在3-5个特征谱带作为鉴别的依据。37高效液相色谱法1、色谱法(1)常用色谱柱填料粒径3-10m2、柱温（1）通常为室温（2）以硅胶为载体的普通色谱柱，最高适用温度不得超过60，一般不超过40 。（a）提高灵敏度 峰高的对数与柱温呈线性关系（b）改善选择性38高效液相色谱法3、有些色谱条件可适当调整，但流动相比例的调整有明确规定。组分比例较

20、低者（50%）相对于自身的改变量不超过30%，相当于总量的改变量不超过10%。如30%的相对改变量超过总量的10%，则以后者为准。4、系统适用性试验（1）理论塔板数n(尽量以峰宽计算)（2）分离度R5、拖尾因子 必要时，应规定拖尾因子39残留溶剂检测方法进行了相应的调整：（1）改变了残留溶剂测定的习惯步骤。-对样品存在的残留溶剂进行定性-根据检出对象配制相应的对照品溶液简化对照品溶液的配制，适合批次少、残留溶剂种类少的品种，大大降低了检验成本，提高工作效率（2）RART法代替RRT法-利用甲烷测定色谱系统的t0，用溶剂峰RART代替RRT，只受柱温和固定相性质的影响，避免其他色谱参数如载气流速

21、、柱尺寸等变化对定性的影响。40残留溶剂测定法-计算RART：顶空进样甲烷气体，记录死时间（t0）顶空进样供试品溶液，记录色谱图，按公式计算诸色谱峰的保留时间（tR）相对于正丙醇保留时间（tR（正丙醇）的相对调整保留时间（RART）；甲烷气体的获得与操作？-中检所已解决（混合对照品定位） 甲烷、丙酮和异丙醇41残留溶剂采用标准加入法测定可以有效地排除基质效应的影响；当标准加入法结果与内标法结果系统偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方法存在明显的基质效应。42pH值测定法1、pH的含义 2、pH值的测定 3、弱缓冲液的pH测定 除另有规定外，按下法测定先用苯二甲酸盐缓冲液（pH4.01）校正仪

22、器，1min内pH改变0.05时读数，再用硼砂缓冲液（pH9.18）校正仪器，1min内pH改变0.05时读数，取二次读数的平均值。4、水的pH值测定 加KCl适量（由制药用水正文自行规定）43电位滴定1、作图法 零阶 E-V曲线突跃部的中点或拐点所对应的滴定液体积 一阶导数 一级微商的极值所对应的滴定液体积 二阶导数 二级微商等于零时所对应的滴定液体积2、计算法 二阶导数法较一阶导数法更准确，故最常用采用线性内插法44不溶性微粒检查法1、应用对象 由溶液型静脉注射液扩大至溶液型静脉注射液，注射用无菌粉末、注射用浓溶液及注射用无菌原料药。2、统一了操作方法（1）取样体积 大于5ml取5ml小于

23、5ml根据实际装量取或合并成不少于25ml，每次取5ml（2）有效读数不少于3个，取平均值计算3、仪器校正（1）标准粒子 10m 相对标准偏差不大于5%（2）8m与10m或10m与12m两个通道的差值计数/10m通道的累计计数68%45不溶性微粒检查法由于不溶性微粒光阻法测定结果仅与一定浓度范围内的样品溶液呈正比关系，因此必须在标准中规定不溶性微粒检查供试品溶液浓度。46可见异物检查法1、合并原附录 H及可见异物检查法补充规定2、10ml及以下规格，每次手持不超过2支3、目视检测时间不超过20秒4、所检样品必须系随机抽取47重金属检查法一法 硫代乙酰胺比色法 适用于难溶水、稀酸或乙醇等的药物

24、甲 （Pb） 乙 （样品） 加设监控管丙（Pb+样品） 要求丙甲乙 合格 如丙甲 采第二法二法 炽灼后的硫代乙酰胺比色法 适用于含芳环、芳杂环以及难溶于水、稀酸或有机溶剂的药物。配成溶液后同一法操作。三法 硫化钠比色法 适用于碱溶性药物，同原附录未加监控管。482010版药典无菌检查方法增修定内容一、进一步明确了无菌检查法的定义：无菌检查法系用于检查要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法。二、进一步明确了无菌检查保障1、检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染，但采用的措施不得影响微生物的生长。2、无菌检查要进行环境检测增加了日常检验还需进行环境检测。3、无菌检查

25、人员必须具备微生物专业知识，并经过无菌技术的培训。492010版药典无菌检查方法增修定内容三、培养基增修内容1、删去硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基的适用范围。2、删去选择性培养基使用的表面活性剂种类对氨基苯甲酸、聚山梨酯-80等。3、培养基灵敏度试验（1）菌悬液制备中黑曲霉悬液的制备修改为“用适宜的方法吸出孢子悬液”。（2）增加在稀释液0.9%无菌氯化钠溶液中加入0.05%V/V）聚山梨酯80。502010版药典无菌检查方法增修定内容四、试验稀释液、冲洗液增修订位1、增加根据供试品的特性，可选用其他经验证过的适宜的溶液作为稀释液、冲洗液。2、试验中使用的中和剂、灭活剂和表面活性剂除证明其

26、有效性外还应证明对污染的微生物无影响修改为无毒性。512010版药典无菌检查方法增修定内容五、方法验证试验增修订内容1、试验菌株 删除铜绿假单胞菌增加大肠埃希菌及大肠埃希菌菌液的制备（同金黄色葡萄球菌）。2、薄膜过滤法 供试品用量 将规定量供试品按薄膜过滤法过滤修改为取每种培养基规定接种的供试品总量。522010版药典无菌检查方法增修定内容六、供试品的无菌检查增修订内容1、检验量直接接种法除另有规定外，每份培养基接种的供试品量按表2、表3规定删除采用直接接种法时的规定。2、阴性对照无菌试验中若使用表面活性剂等应证明其有效性且对微生物生长无影响修改为无毒性。532010版药典无菌检查方法增修定内

27、容3、薄膜过滤法增加了抗生素供试品滤膜选择的指导 应选择低吸附的滤器及滤膜。若需要冲洗滤膜，每张滤膜每次冲洗量一般为100ml，且冲洗量不宜过大修改为总冲洗量不得超过1000ml。(1)水溶液供试品含抑菌成分需用适量的冲洗液冲洗膜修改为所用的冲洗量、冲洗方法同方法验证试验。4、直接接种法删除-内酰胺类或磺胺类供试品。54微生物限度检查增修定内容1、培养条件 控制菌培养温度35-37修改为30-35。2、结果报告 特殊品种可以最小包装单位报告特殊品种包括：药典规定微量包装药品的检验量可以酌减。还有一些贵重药品也应考虑检验量。3、检验量 沙门菌检验量修改为检验量为20g或20ml并注明（其中10g

28、用于阳性对照）。55微生物限度检查增修定内容4、供试品的制备（1）供试品检查时适用表面活性剂应证明其对微生物生长和存活无影响修改为无毒性。（2）供试液的制备若需加温时，可采用其他经验证的方法，但应均匀加热，且温度不应超过45 。（3）具抑菌活性的供试品删除应消除供试液的抑菌活性修改为当供试品具有抑菌活性时，应尽量选择操作简便、快速的方法，应避免损伤供试品中污染的微生物。在供试品溶液形状允许的情况下，应尽量选用薄膜过滤法。56微生物限度检查增修定内容（1）离心沉淀集菌法两次离心修改为一次离心：500转/分离心，不超过3分钟，取全部上清液用于检查。影响因素供试品 污染菌特性适用范围1、仅适用于微生物限度检查供试液的制备。2、尽量避免适用，不可使用快速离心。57微生物限度检查增修定内容细菌、霉菌及酵母菌计数增修内容1、增加了菌悬液的制备及保存条件。菌悬液制备后在室温下放置应在2小时内使用，若保存在2-8可以在24小时内使用。2、黑曲霉孢子悬液可保存在2-8，在验证过的贮存期内使用，每株试验菌平行制备2个平皿，混匀，凝固，按规定条件培养计数，同时用相应的对照培养基替代被检培养基进行上述试验。3、增加了对照培养基。4、新增常见干扰物的中和剂和灭活方法。58微生物限度检查增修定内容供试品检查（1）平皿法 删去采用平皿法进行菌数测定时，连续2-3个稀释级的