抗帕金森氏病药new试讲教学课件

1、抗帕金森氏病药 章常华 江西中医学院药学院药理教研室1【目的要求】1、掌握内容： 抗帕金森病药物分类, 左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制药联合用药及特点, 司来吉兰抗帕金森病特点。2、熟悉内容： 左旋多巴药动学特点及不良反应。3、了解内容： 抗胆碱药苯海索特点及应用。2帕金森病(Parkinsons disease, PD)又称震颤麻痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。3 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。4主要症状： 静止性

2、震颤 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、 姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活 不能自理,甚至卧床不起。病因学说： 多巴胺（DA）学说（公认） 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说5黑质多巴胺能神经纹状体脊髓前角运动神经元 尾核 胆碱 能神经壳核（+）脊髓前角运动神经元黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对 帕金森病运动障碍(-)6机理：多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能相对增强张力增高 DA Ach DA Ach 生 理 病 理 7根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5

3、-羟色氨酸对本病也有帮助。治疗帕金森病8研究进展 1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。MPTPMPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类

4、动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，OH 加重震颤麻痹症状MAO-B9新的治疗思路 以上氧化应激自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-I和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。10第一节 拟多巴胺类药 左旋多巴卡比多巴金刚烷胺溴隐亭 11一、左旋多巴 (levodopa,L-dopa) L-多巴，L-dopa，多巴胺的前体物质。 左旋 酪氨酸 左旋 多巴 多 巴 酪氨酸 羟化酶 多巴 脱羧酶 胺 12口服吸收，T1/2 13小时。 肝、肠、心

5、、肾中被脱羧生成多巴胺。 多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进入中枢。 左旋多巴不良反应的原因。黑色素。COMT 3甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。13注意事项： 1、用外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼），更多的左旋多巴通过BBB进入脑内生成DA；2、不宜与利血平合用；3、禁用维生素B6，是多巴脱羧酶的一种辅基，外周DA生成增多，副作用增强；14（二）作用与用途 作用：补充纹状体内DA的不足。 15用途 （1）1、帕金森氏病（1）症状轻症状重，年轻年老；（2）肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；（3）起效慢，2-3周才会出现体征改变，1-6月才能获得最大疗效，但作用持久；（4）对于吩噻嗪

6、引起的锥体外系反应无效阻断DA受体； 16用途 （2）2、治疗肝昏迷： 肝昏迷：伪递质(苯乙胺和酪胺）生成增多； L-多巴DANA拮抗伪递质的作用正常功能恢复苏醒不能改善肝功能暂时使用。 17（三）不良反应1、胃肠道反应：80%出现恶心、呕吐、食欲不振兴奋延脑CTZ； 严重者出现出血、穿孔消化性溃疡慎用；2、心血管反应：体位性低血压原因不明心动过速、心律失常激动受体严重心血管疾病慎用；183、不自主异常运动：（1）多表现于面部肌群张口、伸舌、咬牙、皱眉、头颈扭动（2）开关现象：开（多动不安）关（肌强直运动不能）妨碍正常活动减少用量；4、精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁兴奋大脑边缘叶精神病患者慎

7、用。19二、卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）1、单独应用基本上无药理作用；2、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过BBB左旋多巴在外周生成DA减少，进入脑内浓度升高疗效增加，副作用减少；3、临床上和左旋多巴配合应用。20联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（7080%）21三、司来吉兰 早期应用MAOI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为

8、早期PD首选药。 22四、硝替卡朋硝替卡朋是儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制药。该药不易穿透血脑屏障，主要抑制外周COMT，增加左旋多巴的生物利用度，进而使纹状体左旋多巴和多巴胺含量增加，从而发挥抗帕金森病作用。23五、金刚烷胺(amantadine) 1、促进多巴胺能神经功能（1）促进纹状体内残存的完整的多巴胺能神经元释放DA；（2）抑制多巴胺的再摄取；（3）直接激动多巴胺受体；2、较弱的抗胆碱作用；3、起效快、维持时间短；4、与左旋多巴合用有协同作用；(它还是一种抗病毒药)24六、溴隐亭(bromacriptine)：麦角生物碱1、大剂量对黑质-纹状体多巴受体有较强的激动作用帕金森氏病

9、；2、小剂量兴奋结节-漏斗部的多巴胺受体抑制催乳素和生长激素的释放哺乳期妇女慎用回乳或肢端肥大症。25第二节 胆碱受体阻断药 阻断中枢胆碱受体，使胆碱能神经通路中的乙酰胆碱作用减弱，本类药物有苯海索、卡马特灵。26苯海索（安坦,artane）1、阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体乙酰胆碱作用，外周抗胆碱作用弱；2、疗效低于左旋多巴；3、临床上用于帕金森氏病（1）轻症患者；（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；（3）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效；4、外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。27帕金森病药物治疗临床评价 目前尚无预防或根治此病的公认的办法。 长期应用左旋多巴类药，脑内DA升高，在MAO催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。 抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。28小结帕金森病患者由于纹状体多巴胺的缺失，多巴胺能神经元功能下降，使胆碱能神经元功能亢进，导致运动功能失调，从而出现帕金森病症状。提高脑内多巴胺含量或阻断脑内乙酰胆碱的作用均可改善帕金森病的症状。常用抗帕金森病药物主要包括：拟多巴胺药；中枢胆碱受体阻断