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文档简介
1、 第三十九章 内酰胺类 抗生素 药理教研室 吴尚魁第1页,共39页。 授课要点1. 青霉素类的作用机制,耐药性及分类。2. 青霉素G 体内过程特点与临床用药的关系3. 青霉素G临床应用,主要不良反应及防治。4. 耐酶青霉素的主要用途5. 广谱青霉素类的特点6. 一、二、三代头孢菌素的特点7. -内酰胺酶抑制剂的临床应用8. 对青霉素过敏或耐药者是否可用头孢菌素 类,为什么?第2页,共39页。 第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 -内酰胺类抗生素是一类具有共同的-内酰胺 环结构的抗生素。一、分类 (一)青霉素类 (二)头孢菌素类 根据抗菌谱、耐药性、和肾毒性又分为 一、二、三、四代。 (三)其
2、他-内酰胺类抗生素 (四) -内酰胺酶抑制药 (五) -内酰胺类抗生素的复方制剂第3页,共39页。二、抗菌作用机制 1. 阻碍细菌细胞壁合成,-内酰胺类作用于细菌胞 浆膜上青霉素结合蛋白( PBPs), PBPs 是-内 酰胺类抗生素的靶蛋白,PBPs中最重要的一种为 转肽酶,转肽酶在细菌细胞壁合成过程中起着关 键作用,该类药物与转肽酶结合使其失活,抑制 细菌细胞壁粘肽合成,使细菌细胞壁缺损,细胞 外水分不断进入,造成菌体膨胀、变形。 前体物质 转酞酶粘酞细胞壁2. 促使细菌细胞壁自溶酶活化,导致菌体裂解死亡 第4页,共39页。由以上结果来看-内酰胺类抗生素作用原理主要有两方面: 1. 通过抑
3、制转酞酶形成而抑制细菌细胞壁主 要成分粘酞合成,抑制菌体细胞壁形成, 造成细胞壁缺损,使菌体膨胀、变形。 2. 青霉素促进细胞壁自溶酶活化,最终导致 细菌菌体裂解、死亡。第5页,共39页。 从作用原理可解释以下几个问题1.-内酰胺类抗生素为杀菌剂。2.对繁殖期细菌作用强,对静止期细菌作用差。 因繁殖期细菌需要不断合成新的细胞壁, 静止期的细菌已合成了细胞壁,故影响小。3.对人毒性小:因人的细胞无细胞壁。第6页,共39页。三、耐药性 1. 细菌产生水解酶( -内酰胺酶) 青霉素酶,头孢菌素酶等。 2. PBPs 结构变化:使青霉素与之结合能力降低。 可能由于感染菌株基因突变而导致 PBPs 变构
4、。 3. 酶与药物牢固结合:抗生素滞留在细胞膜外不 能到达靶点(PBPs),不能发挥抗菌作用,这 种耐药性又称为“牵制机制”。 4. 细菌细胞壁或外膜通透性改变:阻止青霉素不 能或很少进入菌体内,影响抗菌作用。 5. 由于细菌缺少自溶酶,影响抗生素杀菌作用。 6. 增加药物外排。第7页,共39页。 第二节 青霉素类 天然青霉素 青霉素类分为 半合成青霉素1. 天然青霉素 青霉素由青霉菌培养液中获得,青霉菌产生 的青霉素有5种(G, F, X, K, 双氢F),其中 G(苄青霉素)较为稳定,抗菌作用强,产 量高,为临床最常用的一种抗生素。 第8页,共39页。青霉素分子结构由两部分组成,即侧链和主
5、核构成: O H S CH3 R C H N C C C B A CH3 C N C COOH O H )侧链 主核(青霉素环2. 半合成青霉素第9页,共39页。 青霉素 G ( penicillin G )青霉素G侧链为苄基,又称苄青霉素 。青霉素G是历史悠久,应用广泛的一种抗生素,由于抗菌力强,疗效高,毒性低,价格低廉等优点,号称 “王中王”抗菌作用强的美称。一、理化性质 青霉素是有机酸,难溶于水,而钾盐和钠盐易溶 于水、生理盐水或葡萄糖液中。青霉素结晶粉末 性质稳定,在室温可保存23年不失抗菌效力, 而水溶液不稳定,在室温24小时抗菌效力损失大 半,同时易形成具有抗原性的降解物(青霉烯酸
6、 等)可引起过敏反应,所以必须现用现配。第10页,共39页。二、 抗菌作用(抗菌谱) 1. 大多数 G+、 G- 球菌 G+球菌:溶血链球菌、草绿色链球菌、肺炎球 菌、葡萄球菌。 G-球菌: 脑膜炎球菌、淋球菌。 2. G+杆菌:白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、 产气荚膜梭菌、乳酸杆菌。 3. 螺旋体:梅毒螺旋体,钩端螺旋体。 4. 放线菌: 5. 对 多数G- 杆菌作用弱 抗菌谱:6球、5杆,放线加螺旋。 说明: 金葡菌:对产生青霉素酶的金葡菌无效。 淋球菌:耐药菌逐渐增加。第11页,共39页。三、体内过程 1. 口服易被胃酸破坏,吸收差,临床上多用肌注, 也可静脉给药。消除半衰期 30分钟
7、。 2. 主要经肾排泄 90% 经肾小管分泌排泄,尿中浓度高,可治疗 泌尿道感染。 3. 为了延长作用时间,可制成吸收慢的长效制剂。 (1)普鲁卡因青霉素:肌注40万可维持24h。 (2)长效西林,一次肌注120万可维持15天。第12页,共39页。四、临床应用 1. 溶血性链球菌引起:蜂窝织炎、咽炎、丹毒、 猩红热、扁桃体炎、心内膜炎等。 2. 肺炎球菌引起:大叶性肺炎、脓胸等。 3. 脑膜炎球菌引起:流脑。 4. 草绿色链球菌引起:心内膜炎。 5. 放线菌病、梅毒、回归热、钩端螺旋体病及 预防感染性心内膜炎。 以上均列为首选药。 6. 白喉、破伤风。青霉素必须与抗毒素合用。 也可治疗淋球菌引
8、起的淋病(次选)。 第13页,共39页。五、 不良反应:常见过敏反应,最严重是过敏性休克。 1. 过敏反应:皮疹、药热、荨麻疹等。 2. 过敏性休克:发生率占用药人数0.41%。 原因:青霉素分子及其降解物青霉烯酸,青霉 噻唑酸等可成为致敏原,进入机体成为 全抗原,产生抗体,引起过敏性休克。 症状:大部分在用药后30分钟内发生,皮试或注 射均可发生,严重者几秒钟内即可发生。 呼吸困难:支气管痉挛,肺水肿,喉头水肿 循环衰竭:心跳微弱,血压下降。 中枢神经症状:昏迷,抽搐等。第14页,共39页。(1) 预防措施 1)严格掌握适应证,避免局部用药。 2) 一问、二试、三观察 3)避免过分饥饿时用药
9、,注射后观察30 分钟。 4)注射液现用现配,防止降解物产生。 5)应在有抢救过敏性休克的条件下才能注射 青霉素类抗生素。 问: 用药史,过敏史。 皮试:初次注射,三天未用过青霉素者。 观察皮肤:皮试阴性者注射后仍需观察。第15页,共39页。(2)抢救原则和方法 1)争分夺秒 ,立即使病人头低位躺下。 2)立即皮下注射或肌注0.1% Ad 0.5ml1ml, 严重者可静脉给药。 3)抗过敏药: H1受体阻断药(抗过敏药) 糖皮质激素(静注氢化可的松25100mg) 4)心跳停止者可心内注射肾上腺素,配合心脏 挤压。 5)其他:氧气,保证呼吸通畅,纠正低血压, 补充血容量等。第16页,共39页。
10、(3)青霉素皮试应注意的问题 1)青霉素过敏反应与药物剂量大小无关 据国内统计,死于青霉素休克病人中约1/4发 生于皮试中,所以皮试时,要备好急救药品, 严密观察,不能让病人随便离开。 2)青霉素过敏反应主要由降解物青霉烯酸、 青霉噻唑蛋白所致。 青霉素皮试液在4-60c冰箱中保存一周,青霉 烯酸等含量变化极小,在370c时,青霉烯酸 等含量比460c 时增加20倍,一般情况下室 温放置青霉素皮试液不超过24h ,冰箱保存 不超过一周,最好是现配现用。第17页,共39页。3)停用青霉素37天再用为什么还要作皮试? 连续用药期间,抗原不断进入体内,产生 抗体较多,抗体分别吸附在肥大细胞表面 和游
11、离在血浆中,后者与不断进入体内的 抗原结合,使抗原与细胞 上的抗体结合较 少,不致引起过敏物质的释放,停用数日 后,血液中游离抗体都吸附在细胞上,如 再次用药,抗原可能与细胞表面抗体结合 引起过敏反应,因此须再次皮试。 第18页,共39页。 4)青霉素过敏实验结果的判断 a. 空腹皮试时恰巧发生低血糖反应。 b. 因恐惧,紧张引起头晕,眼花,晕厥, 站立不稳。 c. 金葡菌和G- 杆菌所致败血症亦可引起 发热,皮疹,血压下降,甚至休克, 有时与青霉素过敏性休克较难区别。 第19页,共39页。5)用青霉素代替头孢菌素是否作皮试? a. 两者有不完全交叉过敏反应,即对头 孢菌素过敏对青霉素均过敏,
12、而对青 霉素过敏者中仅有5-10%对头孢菌素 过敏,因此对青霉素过敏对头孢均素 不一定过敏,但要慎用头孢菌素。 b. 对头孢菌素过敏者,禁用青霉素。 c. 应该选用头孢菌素皮试液更为合理, 不宜用青霉素皮试液代替。第20页,共39页。3. 其他反应 (1)注射部位疼痛:钾盐刺激性大,可引起疼痛, 钠盐可减轻症状。 (2)大剂量静脉注射可引起高血钾或高血钠。 (3)赫氏反应(治疗矛盾) 青霉素在治疗梅毒或钩端螺旋体病时,有时症 状加重,称为赫氏反应。 症状:全身不适,寒战,发热,胁疼,心率加 快,甚至危及生命。 原因:可能因螺旋体抗原与相应抗体形成免疫 复合物,或是螺旋体释放内毒素致热原 有关。
13、第21页,共39页。六、 评价 1. 青霉素临床应用60多年来,对敏感菌引起的感染 仍是比较好的药物,尤其对G+菌作用尤为突出。 优点:杀菌作用强,毒性低。 缺点:1)抗菌谱窄,对肠道阴性杆菌无效。 2)口服不吸收,不耐酸。 3)不耐酶,约80%金葡菌对青霉素有不 同程度耐药。 4)过敏反应,严重者可发生过敏性休克。 2. 钾盐肌注可引起疼痛。第22页,共39页。 半合成青霉素与青霉素G之间有交叉过敏反应,注意皮试。一、耐酸青霉素 耐酸,可口服;但不耐酶。如青霉素V, 抗菌活 性与青霉素G相似 ,可用于轻症 感染。第23页,共39页。二、 耐酶青霉素 1. 代表药: 苯唑西林,氯唑西林, 双氯
14、西林 2. 特点: 抗菌谱与青霉素G相似 主要用于对青霉素G耐药的金葡菌感染三、广谱青霉素 1. 耐酸可口服,不耐酶,对耐药的金葡菌无效。 2. 对G-杆菌作用强 3. 代表药 氨苄西林,阿莫西林,匹氨西林。第24页,共39页。 氨苄西林(ampicillin)对G-杆菌作用强,对青霉素G 耐药的金葡 菌无效,对绿脓杆菌无效。2. 主要用于 (1)伤寒,副伤寒,呼吸道及尿路感染。 (2) 严重病例可与氨基糖苷类抗生素合用。 第25页,共39页。 阿莫西林 (amoxycillin)抗菌谱、抗菌作用与氨苄西林相似,但对肺 炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌抗菌作用优于氨苄西林。2. 主要用于
15、伤寒,副伤寒,呼吸道、尿路、胆道感染。第26页,共39页。四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林(carbenicillin) 1. 抗菌谱与氨苄西林相似 特点:对绿脓杆菌作用强 2. 主要用于 绿脓杆菌、大肠杆菌引起的感染。 常与庆大霉素合用。第27页,共39页。 哌拉西林(piperacillin) 1. 对革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)抗 菌作用比氨苄西林和羧苄西林强 2. 主要用于 铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌、 流感杆菌等引起的呼吸道、泌尿道、胆道 等引起的感染。另外还有磺苄西林、呋苄西林、美洛西林、 替卡西林、阿洛西林等。口服应用药物:卡茚西林、卡非西林第28页,共39页。
16、五、主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类 1. 代表药:美西林 替莫西林 2. 抗菌作用 对革兰阴性杆菌作用强 对革兰阳性菌作用弱 对铜绿假单胞菌无作用第29页,共39页。 第三节 头孢菌素类抗生素一、 特点 1. 抗菌谱广,抗菌作用强,过敏反应少。 2. 主要用于:对青霉素耐药的金葡菌感染及其它 敏感菌引起的感染,成为目前广 泛应用的一类抗生素。 4. 自60年代应用于临床,发展迅速,新品种不断 出现,目前分一代,二代,三代,四代。第30页,共39页。二、 简述各类头孢菌素 第一代 1. 对G+菌作用强(优于二、三代),对G-菌作用 弱,对绿脓杆菌无效。 2. 对肾脏有一定毒性 3. 代表药:头
17、孢氨苄,头孢噻吩,头孢拉定。 第二代 1. 抗菌谱比第一代广,对G+菌作用与第一代相似或 稍弱,对G-菌作用比第一代强,对绿脓杆菌无效。2. 对肾脏毒性比第一代低。3. 代表药:头孢孟多,头孢呋辛。第31页,共39页。 第三代1. 对G+菌作用不及第一代、第二代。对G-杆菌优于 一、二代。对铜绿假单胞菌有效。2. 对肾脏基本无毒性。3. 代表药:头孢哌酮,头孢他定,头孢噻肟。 第四代1. 对革兰阳性菌和革兰阴性菌高效2. 几无肾毒性3. 代表药: 头孢吡肟,头孢匹罗第32页,共39页。 第一、二、三、代头孢菌素发展趋势 1. 对G+菌作用 ? 2. 对G-菌(尤其G-杆菌)作用 ? 3. 对铜
18、绿假单胞菌(绿脓杆菌)作用 从无(1、2代)到有(3代)。 4. 对肾脏毒性 ? 第33页,共39页。三、 不良反应 1. 过敏反应,过敏性休克少见,主要为皮 疹。对青霉素过敏者用头孢菌素慎重。 2. 肾毒性:比氨基糖苷类、多黏菌素低。 3. 其他 (1)高钠血症(钠盐) (2)出血倾向及双硫仑样(醉酒样)反应 (3)二重感染(第三代头孢菌素)少见。 第34页,共39页。 第四节 其他-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类1. 代表药:亚胺培南2. 特点 (1)高效、广谱、耐酶。 (2)在体内易被脱氢酞酶水解失效, 故单用无使用价值。3. 常与西司他丁制成复方制剂泰能。 西司他丁为酞酶抑制剂,可使亚胺培南 充分发挥疗效。4. 主要用于:需氧和厌氧菌引起的严重感染。5. 不良反应:剂量过大可致惊厥和肾损害。第35页,共39页。 头霉素类1. 代表药:头孢西丁:2. 抗菌谱广,抗菌作用强,抗菌作用与第二代 头孢菌素相似;对一些厌氧菌有良好抗菌作 用。3. 主要用于:需氧和厌氧菌引起的盆腔、腹腔 及妇科的混合感染。第36页,共39页。 氧头孢烯类 拉氧头孢(latamoxel)1. 抗菌谱广,抗菌作用与第三代头孢的头孢噻 肟相似。2. 对-内酰胺酶稳定。3. 主要用于:呼吸道、尿路、妇
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