NO11-制药行业的高科技在哪里

1、谢沐风 上海市食品药品检验所制药行业的高科技在哪里？ 浅谈仿制药研发的“瓶颈” 请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等) 谢谢您的配合！工 作 简 历 1998年至今 在本所化药室工作 经历了“1998年2002年强仿期”和“20032006仿制药疯狂期” 具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！ 2003年8月 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修，其时恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制药与创新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。

2、 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。 2009年伊始、在国内知名药学网站 丁香园“药物制剂版”创立“溶出度研究”子版。 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！ 作为药审中心专家，翻译了日本橙皮书。 已作为专家参与到国家仿制药一致性评价工程中，负责起草实施纲要与如何测得原研品多条特征溶出曲线指导原则，大幕即将拉开！目前国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也

3、会有不同疗效？ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？ 液体制剂的滥用！ 不远将来、势必会回归正途 固体制剂为主！挪威人埃玛格里森在中国日报撰文，讲述自己在中国的经历： 我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是5瓶以上。本 人 体 会 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误

4、、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！ 我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）工 作 感 悟十分荣幸有这样一个机会与在座的各位同学交流、研讨！ 寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！对固体制剂的关注点与着眼点： 疗效才是硬道理 即生物利用度 ！客观看待安全性 ！对质量标准中各项指标的深入剖析 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。 阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。 一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项

5、指标的深入剖析 有关物质与毒副作用的关系 能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。 毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！只有溶出度/释放度才是 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！溶出度核

6、心理念 多条溶出曲线是 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ “多条溶出/释放曲线的测定”(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。(2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。(3) 可用于生物等效性试验的前期预测。(4) 可用于各类变更的评价。(5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。不同来源的同一药品间生物利用度差异 A 药厂 / 原研制剂疗效差B 药厂 / 仿制制剂 疗效好制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？懂研发才能会评价！药品疗

7、效的优劣主要表现在 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体内消化道固体制剂固体制剂 生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！疗 效 的 优 劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣关键、核心原料药不是药、只有制剂才是药如何将原料制成（固体）制剂即如何科学、有效地进行制剂工艺/处方/辅料的筛选主要评价：溶出度试验溶出度试验的重要意义消化道Table

8、t头部到达作用部位心脏崩解溶 液溶出进入血液循环 环境（用pH 值表达） 蠕动强度（虽年龄增长、减弱） 人体消化道中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官变化范围胃 pH1.2 - 7.6 表面张力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液体积 (ml)5 - 200十二指肠 pH3.1 - 6.7 收缩压 (mmHg)3 - 30小肠 pH5.2 - 6.0胆汁酸(mM)0 - 17 液体流速 (ml/min)0 - 2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年 龄胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-1

9、9941995-1999 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨

10、板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性桨板法 100转桨板法 50转0500100015000246810Time (h)Conc (ng/ml)020406080100024681012Time (h)% dissolvedA药厂产品B药厂产品020406080100024681012Time (h)% dissolved身体机能良好者体内02004006008000246810Time (h)Conc. (ng/

11、ml)身体机能虚弱者体内相 关不相关相 关100 转0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 转0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关相 关在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女0.6A药厂产品 B药厂产品05002460.20.400246Time (h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂

12、的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较溶出度试 验不同患者体内生物利用度桨板法、50转桨板法、75转桨板法、100转彼此间就不相关了！ 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！(1) 体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）(2) 体内生物利用度一致（即BE试验成功）(3) 临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）体外药学一致临床疗效一致体内BA一致仿制药质量评

13、价的层次性 体内外相关性理解()： 体外一致 体内多数一致、BE试验成功率高！ 何谓“体外一致”？ 如何提高BE试验成功率？ 不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！第 一 层 理 解：均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物极少数药物生物不等效体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）生物等效性试验 这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验。生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研药 生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺仿制药相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路 “殊途同归” 日本规定：如不一致、BE试

14、验受试者必须酌情进行针对性选取！ 故日本橙皮书中，在已结束的586个品种中、约有10个品种为两套溶出曲线。体外溶出曲线比对研究的人性化规定使用该药品的患者是特定人群吗?溶 出 度 试 验是普通受试者是胃酸缺乏受试者否体 内 研 究针对性受试者否是 在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否在中性介质条件下溶出曲线一致吗？仿制药研发的“瓶颈” 即工艺放大!具体到： 首先测定原研品的多条溶出曲线 仿制药研发进程：小试 中试 放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批10万片或今后最大生产规模的1/10），即宣告“仿制成功”！pH = 1.0pH = 4

15、.0pH = 7.00204060801000204060801000204060801000204060Time (min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time (h)AB溶出曲线体内血药浓度ABAB日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。 我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求

16、意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是）各国对仿制药申报要求 大量研发案例表明：未能做到多条溶出曲线一致，就冒然进行生物等效性试验导致失败的案例，可谓比比皆是！ 就目前的科技手段而言，这是口服固体制剂仿制药研发的必由之路！ 制剂人员的工作就是不断调整自制品的多条溶出曲线，使其尽可能与原研品一致。因为只有这种“微观上的一致性”才能证明“内在品质的一致性”！请不要怀疑：体外多条溶出曲线一致性的重要性!仿制药药学研究主要信息汇总表中写到： 需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：(1) 口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品

17、批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比较方式。(2) 有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。国家新药审评中心2011年4月12日最新发布 体外都不一致 体内多数不一致、 BE试验成功率很低！ 日本药品品质再评价工程就是充分利用了该点。 再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。 给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！第 二 层 理 解：pH 7溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204

18、060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸正常患者预测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品B药厂产品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年 轻 人老 年 人pH 1.2两不同药厂生产的地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010% dissolvedpH 4.60204060Time (min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time (m

19、in)Concentration (ng/ml)0246Time (min)Time (min)AB 我国从2008年起开始实施“国家评价性抽验” 背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过“探索性研究”，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！ 结果 难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质量评价指标!以下五类制剂值得商榷 难溶性药物制剂 缓控释制剂 肠溶制剂 pH值依赖型制剂 治疗窗狭窄药物制剂2009年国家评价性抽验结果启示(一)原研品3个批号

20、 完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内五家企业产品4条溶出曲线！2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内另六家企业产品4条溶出曲线！ 市场抽验合格率“居高不下” 因为目前的质量标准拟定得太宽泛 在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自然很高。 开个玩笑：有些质量标准、想不合格都难！卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%中国药典（2010年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65限度完美制剂的完美表达！尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温-80），45分钟，限度均为70%中国药典（2010年版）：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分钟，60%限度 标准就是生产力 在目前国内制药行业现状下，唯有制订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产；因为只有当产品按要求检验不合格时，企业才知