《重症感染诊断要点及抗生素治疗策略》课件

1、浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘 进 重症感染诊断要点及抗生素治疗策略第1页，共79页。 一、重症感染诊断要点第2页，共79页。急、危、重症、多发伤、大手术等与有无合并感染1. 判断是否为或合并感染：T 、WBC、CRP、PCT、Crit Care Med 2010; 38:457463PCT 可作为急诊室发热患者诊断感染的有用指标第3页，共79页。 PCT 的参考值说明参考值（ng/ml）说 明PCT0.05正常人（基本没有细菌感染）0.05 PCT 0.5轻度局部细菌感染或者细菌感染早期阶段，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢性非特异性炎症0.5PCT 2很大可能为全身细菌感染，但应排

2、除是否为出生48小时内的新生儿、严重外伤、烧伤、较大外科手术、重度心源性休克等临床状态和小细胞肺癌等疾病；或继发于细菌之上的真菌感染2 PCT 10全身细菌感染（脓毒症），并且很大可能发展为严重脓毒症PCT 10 严重脓毒症或脓毒性休克不鼓励应用抗生素建议应用抗生素 强烈建议应用抗生素其下降80%时，建议停用抗生素，当其下降90%时，强烈建议停用抗生素Lancet 2010;375:463-74第4页，共79页。第5页，共79页。细菌感染时炎症指标的综合考虑Journal of Infection, 2010: 60, 409-416第6页，共79页。 MRSA感染的标记物？Baclite M

3、RSA 快速诊断试剂Oxoid Brilliance MRSA Agar第7页，共79页。2. 判断是何病原菌感染WBC 总数正常，N%正常，CRP 正常，高热 病毒WBC 总数正常，N%正常，CRP 较高，发热 非典型WBC 总数很高/低，N%较高，高热 阳性菌WBC 总数不很高，N%很高，发热畏寒 阴性菌WBC 总数较高，发热明显，ERS 相对不高 肠杆菌WBC 总数正常， N%较高，不发热，ERS 高 非发酵菌CRP 高局部细菌感染PCT 高 细菌感染引起全身反应第8页，共79页。 肺炎时判断是何病原菌感染 （美国Cunha BA.) (Med Clin North Am 2001:85

4、 (1):43 临床肺炎（X线确认） 无肺外表现 肺外表现 典型细菌性肺炎 动物接触史肺炎链球菌流感杆菌卡他莫拉菌A组链球菌吸入性肺炎肺炎支原体肺炎衣原体军团菌鹦鹉热Q热土拉菌相对缓脉相对缓脉支原体肺炎衣原体 军团菌土拉菌病（兔咬热）鹦鹉热Q热（）（）（）（）（）（）第9页，共79页。IDSA 描述的脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌第10页，共79页。3. 判断是否为耐药菌感染耐药菌感染主要危险因子以前 90 天内使用过抗菌药物 65岁来院时在其他医院已住院 5天或已是术后患者体内有固定装置：如深静脉导管、气管插管、机械通气、导尿管、各种引流管（胸、腹、脑室、腰大池等）与医院有着“千丝万缕”关

5、系的复杂患者免疫功能低下（糖尿病、恶液质、长期使用激素）第11页，共79页。多重耐药G-菌感染高危因素汇总细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染长期住院(14天)入住ICU插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气既往接受抗菌治疗尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关碳青霉烯耐药肠杆菌感染意识障碍入院时，基础功能差(肾功能不全)；伴有相关基础疾病(如神经系统疾病,糖尿病)先前接受碳青霉烯类治疗MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用MDR铜绿假单胞菌感染住院时间更长，多20天化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3)第12页，共79页

6、。4.判断病情的严重程度脏器与全身病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重 + 程度重极危重第13页，共79页。重症感染脓毒症+急性器官功能不全严重脓毒症脓毒症 SIRS +感染（临床或微生物学确认）严重脓毒症 SIRS 急性器官功能不全 重症感染的程度诊断 危重症患者感染：重点强调基础疾病及其功能状态多重耐药菌感染：重点在于抗生素应用不当则死亡率增加多种相关生命体征评分、器官功能评分某些实验室指标、监控参数、指数 综合评估系统与方法第14页，共79页。器官功能障碍指标（1）低血压状态： BP 90mmHg，MAP 40mmHg；

7、心排指数（CI）58.3 Ls-1m-1或皮肤花斑；低氧血症：氧合指数（ PaO2/FiO2 ）3mmol/L；急性少尿：尿量0.5 mlkg-1h-1，持续2小时以上血肌酐增加： 44.2 mol/L（0.5mg/dl） 第15页，共79页。器官功能障碍指标（2）高胆红素血症：总胆红素 70mol/L（4mg/dl）血小板减少和凝血普： 60秒或国际标准化比值（INR） 1.5腹胀：肠鸣音减少，持续时间24h意识状态之格拉斯哥评分（GCS） ： 14分 第16页，共79页。临床常用评估肺炎患者病情的评分标准评分标准PSICURBCURB-65年代199719962003主要内容20个临床及实

8、验室指标分为5个风险等级分为轻度，中度，重症4项临床易于观察的评价指标,包括意识，尿素，呼吸频率，血压在CUBR基础上添加“年龄65岁作为第5项评价标准”优点可很好的区分患者应接受门诊治疗还是住院治疗 易于执行 简单易行联合使用PSI与CUBR-65评价标准的优势社区医院或门急诊医生可采用CUBR-65评价标准快速评估CAP患者病情有条件的情况下，可参考PSI评价标准评估患者疾病严重情况及时采取有效的处理措施 第17页，共79页。PCT 水平与 CAP 患者严重程度正相关PCT 与 CURB-65 评分相关性高，随评分升高而增加Schuetz P et al. Virulence. 2010

9、Mar-Apr;1(2):88-92. 第18页，共79页。Crit Care Med 2008; 36Suppl.:S17S27BNP与NT-proBNP可用于感染严重度的评估心率、神智、尿量、血压第19页，共79页。老年患者神智不清手术后免疫功能低下恶液质肺炎重症肺炎第20页，共79页。重症肺炎：重点是立足于肺部感染对器官和全身功能的影响；危重症患者肺炎：重点强调基础疾病及其功能状态情况下肺 炎的影响；多重耐药菌肺炎：重点在于从治疗角度审视药物选择和效果， 如果选择不当其病死率往往较高。都是重症感染需要全面考虑的重要侧面第21页，共79页。5.抗生素的选择对病原体耐药性、敏感性靶部位的药物

10、有效浓度大剂量下重要脏器的损害程度最好选用强效杀菌剂一般可根据有关指南来选择推荐最初的经验性治疗包括对抗所有可疑病原微生物（细菌和/或真菌）的一种或多种药物，并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高（1B）2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南第22页，共79页。争分夺秒抢时间依据PK/PD和患者具体情况确定合理的给药方法疗效评估尽可能降价治疗尽可能缩短疗程治疗无反应时的考虑 二、重症感染抗生素治疗策略第23页，共79页。1.争分夺秒抢时间第24页，共79页。 起始充分的治疗（Initial Adequate Therapy） 对患者可能病原菌的广覆盖起始的及时性 起始适当治疗的

11、延误未能覆盖致病责任菌 不充分治疗Inadequate Therapy 使用最少数目的抗生素来经验性治疗（覆盖）最有可能的致病菌 More is better Less is more第25页，共79页。正确的给药途径：静脉正确的剂量 足量：前负荷剂量 适量：维持剂量正确的给药间隔正确的停药时间 2. 正确的给药方法第26页，共79页。Cmax 峰浓度Cmin 谷浓度t1/2 半衰期V (or VD) 分布容积AUC 曲线下面积Cl 清除率蛋白结合与抗生素相关的重要药代动力学参数正常人群分布容积增加心输出量增加肝、肾血流增加血清蛋白水平降低清除增加ICUs特有的肾脏替代治疗重症患者第27页，共

12、79页。 ICU 患者脓毒症时不同 -内酰胺抗生素 Vd 的变化Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206 空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围第28页，共79页。在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生 素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加， 水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量 分泌和排除增加，药物的 T1/2 明显减少在脓毒症的开始阶段，Vd 和CL 通常增加，抗生素剂量必

13、须 调整通过对危重患者，包括 MODS 的b lactam抗生素的治疗监 控（TDM）发现：在治疗的开始阶段，70% 的患者没有达 到适当的抗生素治疗浓度， 50.4% 的患者需要增加剂量， 23.7% 需要减少Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339第29页，共79页。 重症患者抗菌治疗的主要误区Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-12410大误区仅根据体外活性选择抗菌药物处方时忽视药物PK/PD特性处方高蛋白结合率抗菌药物

14、时未考虑血清白蛋白水平分布容积改变者，未调整剂量急性败血症患者处方抗菌药物，低估了肌酐清除率忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响在重症患者中使用标准剂量和治疗方案，可能存在剂量不足的情况忽视当地耐药现状未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程不必要地延长抗菌治疗时间第30页，共79页。MODS 时特殊抗生素 LD 和 MD 的剂量推荐Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324第31页，共79页。时间依赖性抗生素的最新用法 -两步点滴法时间依赖性抗生素在 RICU 重症感染患者的使用方法：每 6-8 小时用药一次；每次用药时首先将一

15、半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。 两步法的优点更有可能达成%TMIC 、Cmax和缩短TmaxMIC=2 、4、8g/ml时，有较高的最初杀菌率，优化杀菌潜能；不增加抗生素单次使用剂量，经济。Jeurissen and Rutsaert Critical Care 2010;14:446第32页，共79页。肝肾功能受损时重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量Marta Ulldemolins et al. CHEST 201

16、1; 139: 1210 1220第33页，共79页。3.疗效评估第34页，共79页。治疗 72h 疗效评价 患者一般状况、生化检查、胸片等 临床与病原学检查结果的分析培养出的细菌是否致病菌报告耐药，临床是否耐药治疗无反应的分析 诊断是否正确？ 致病菌及耐药性评估是否正确？ 抗感染治疗方案是否合理？ 抗菌药物剂量、疗程是否合适？ . .临床事实最重要！第35页，共79页。4. 尽可能降价治疗第36页，共79页。第37页，共79页。 5. 抗生素治疗疗程ATS/IDSA指南常规的抗生素治疗时间为7天铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天；VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果。

17、亚洲HAP学组的共识初始经验治疗时间为714天；如果证实存在 MDR 病原体，治疗时间可延长至14天；治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量。第38页，共79页。6.治疗无反应时的考虑第39页，共79页。第40页，共79页。社区呼吸道感染诊治过程中的评价和鉴别肺炎经验治疗+有效无效 诊断正确 诊断不正确 考虑： 肺水肿 宿主因素 药物因素 致病原因素 肺不张 气道阻塞 药物选择不当 耐药菌 肺肿瘤 无力咳嗽 剂量、用法不当 分枝杆菌 针对性 非感染性肺 免疫低下 依从性 真菌 治疗 间质性疾病 混合感染 不良药物反应 病毒 肺栓塞 脓胸 或相互作用 其它病原菌 肺嗜酸性粒 迁徙

18、性病灶 痰菌（） 深 细胞浸润症 部痰培养，改用与原 全身性疾病 抗菌药无明显交叉耐 肺部表现 药或不同抗菌谱的抗菌药 病原学结果第41页，共79页。无反应肺炎诊断错误药物不能覆盖产生并发症免疫功能损害第42页，共79页。 三、多重耐药菌感染抗生素的选择 尽早经验性覆盖及时目标性治疗 重视个体化方案关注群体化耐药 依据临床转归判别实验室意义 “准确”就是最好的“重拳”第43页，共79页。我国 MRSA 感染治疗策略专家共识药物种类药物特点万古霉素MRSA、MRSE、PRSA主要适用于MRSA和其他耐药革兰阳性球菌所致严重感染，肾功能减退者应调整剂量替考拉宁本品对多数金葡菌的抗菌作用与万古霉素相

19、仿，但凝固酶阴性葡萄球菌中部分溶血葡萄球菌耐药临床用于严重感染（如菌血症、心内膜炎、脑膜炎等）的临床资料极少利奈唑胺主要作用于革兰阳性球菌包括金葡菌及MRSA，本品对VISA、VRSA、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和部分厌氧菌亦具抗菌活性主要适用于耐药革兰阳性球菌所致严重感染，包括MRSA复杂性SSTI、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好替加环素本品为抑菌剂，抗菌谱广单用本品治疗复杂性SSTI、复杂性腹腔感染、社区获得性肺炎及MRSAVRE所致感染1. MRS 中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略

20、专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414第44页，共79页。肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗

21、杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.我院菌株2. ESBLs 阳性肠杆菌科 第45页，共79页。2013 年 16 家医院 16794 株大肠埃希菌耐药率（%）2013年CHINET监测网第46页，共79页。2013 年 16 家医院 12121 株克雷伯菌属耐药率（%）2013年CHINET监测网第47页，共79页。482013 年我院大肠埃希菌耐药情况碳青霉烯 BL/BLIs氨基糖苷类头霉素类3、4代头孢氟喹诺酮类可取得一定疗效，但一般不作为首选第48页，共79页。碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，

22、临床疗效显著， 在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青 霉烯类抗菌药物。大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗 产 ESBLs 细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究 证明。我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2第49页，共79页。内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的轻度至中、偏重度感染，对产 ESBLs 细菌严重 感染的患者，不宜作为首选药物。在已上市的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方中，以

23、头孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。当细菌产生大量 内酰胺酶时，内酰胺类/内酰胺酶抑制 剂复方的抗菌活性也会降低。我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2第50页，共79页。酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用AJIC, Vol. 36 No. 4 Suppleme

24、nt 2013: S83第51页，共79页。第52页，共79页。碳青霉烯 vs BL/BLIs的死亡率（目标治疗）Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:2793第53页，共79页。其他抗菌药物氨基糖苷类可作为产 ESBLs 细菌严重感染时的联合用药 之一。喹诺酮类可用于治疗产 ESBLs 细菌引起的轻、中度尿路 感染。头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产 ESBLs 细菌的 次选药物，需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而出现耐药。青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素 类、头孢菌素敏感，临床上也应

25、视为耐药，原则上不选用。我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2第54页，共79页。3.碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）第55页，共79页。CRE XDR第56页，共79页。2013 年浙医二院 CRE 的检出率第57页，共79页。碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的风险因素 J Infect Control. 2013 Feb;41(2)180-2.风险因素OR值95%CIP值肾功能不全2.4(0.8-6.9)0.11入住ICU2.5(0.9-7.0)0.1

26、0意识障碍2.9(0.8-10.4) 0.11居住在长期护理机构3.2(0.9-11.5) 0.0490天内用过碳青霉烯类等抗生素3.4(0.7-15.4)0.02伴有糖尿病4.0(1.1-14.7)0.03入院时，基础功能差4.1(0.9-18.5) 0.07伴有神经系统疾病5.6(1.7-18.1) 0.004第58页，共79页。替加环素多粘菌素 E与多粘菌素磷霉素氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星）碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、多立培南）环丙沙星氨曲南利福平CRE 有效的抗菌药物联合用药主要药物第59页，共79页。两药联合三药联合1. 替加环素为基础的联合： 替加环素+氨基糖苷类 替加环素

27、+碳青霉烯类 替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素2. 多粘菌素为基础的联合： 多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+磷霉素3. 其他联合： 磷霉素+氨基糖苷类 头孢他啶或头孢吡肟+阿莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类 厄他培南+多立培南替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类 治疗 CRE 感染的联合方案 2014中国 XDR 感染诊治专家共识 征求意见稿 第60页，共79页。抗菌药物 适应人群 亚胺培南美罗培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟头孢三嗪重症、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首选中和部分重症、有 ESBLs 高危因素患者碳青霉烯类有效后的替换非ESBLs高危因素、社区非

28、重症患者CRE： 替加环素 碳青霉烯类、氨基糖苷类 磷霉素、黏菌素 3.0 q86h对肠杆菌科感染抗生素的选择第61页，共79页。2013 年 16 家医院 8257 株铜绿假单胞菌耐药率（%） 中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2013年）4.铜绿假单胞菌第62页，共79页。2013 年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识中华医学会呼吸病学分会感染学组第63页，共79页。2013 年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识中华医学会呼吸病学分会感染学组第64页，共79页。抗假单胞菌内酰胺作为核心避免一月内用过/耐药的内酰胺与氨基糖苷或喹诺酮联合治疗铜绿假单胞菌的治疗原则Bhat SV Int

29、 J Antimicrob Agents 2007第65页，共79页。头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌耐药率较低舒普深 3.0 q86h，增加临床疗效较好的药物经济学符合治疗原则的作为联合的核心对CRAB、CRE、CRPA 筛选和播散压力小第66页，共79页。2013 年我院铜绿假单胞菌耐药情况 选择 1 个 联合 1 个第67页，共79页。2013年16家医院10120株不动杆菌属细菌的耐药率（%） 中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2013年）5.鲍曼不动杆菌第68页，共79页。692013 年我院鲍曼不动杆菌耐药情况第69页，共79页。头孢哌酮/舒巴坦应对不动杆菌舒巴坦对不动杆菌的亲

30、和力高耐药率最低临床疗效好对 ESBLs、VRE 的抗生素选择性压力小舒巴坦对染色体天然携带 AmpC 酶没有诱导性第70页，共79页。药物选择方案与推荐剂量（国内） 药 物 方 案 剂量（菌株及严重程度）舒巴坦 单用/联合4g/d，可增至68g，分34次（国外）头胞哌酮/舒巴坦 单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类 单用/联合IMP或EMP 1g q8h或q6hCNS中EMP 可加至 2g q8h多西环素 联合100mg q12h 静脉或口服氨基糖苷类（丁卡） 联合1520mg/kg/d（国外） 0.6/d（国内）严重感染且肾功能正常 加至0.8/d多粘菌素E 联合2.55mg/kg/d或200400万u，分24次替加环素 联合100mg首剂，以后50mg q12h中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85第71页，共79页。针对 MDR/XDR 鲍曼不动杆菌中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、