常见风湿病治疗药物及误区课件

1、常见风湿病药物治疗误区第1页，共66页。免疫抑制治疗药物治疗化学类药物糖皮质激素 细胞毒类(CTX,Aza,MTX,VCR.) 抗病原微生物类(SASP,HCQ,Minocycline.) 新型免疫抑制剂(CyA, MMF, FK506, Leflunomide, Rapamycin. 其他（雷公藤，反应停.）生物制剂细胞治疗HSCMSCDC.免疫吸附血浆置换第2页，共66页。生物制剂已进入临床使用TNF抑制剂（Enbrel, Humira Remicade)IL1抑制剂(Anakinra)T细胞共激活调节剂 (Abatacept)B细胞清除剂(Rituximab) 其他 Certolizum

2、ab (Cimzia)聚乙二醇化人源抗TNF抗体，无Fc段 Tocilizumab (Atlizumab)人源化抗人IL-6单克隆抗体 第3页，共66页。糖皮质激素第4页，共66页。糖皮质激素作用多靶点抑制多种AD治疗常规治疗冲击治疗现在用量是有过之而无不及！问题诱导缓解用量大时间长（40-60/mg,1-2月）长期维持治疗剂量过大（15-20mg/d)严重骨质疏松柯兴症股骨头坏死感染，肌病第5页，共66页。MTXRA治疗金标准SLEPsAPM/DM血管炎问题：国内用量不足严重过敏反应肝功能损害，WBC第6页，共66页。CTXSLE血管炎PM/DM间质性肺炎BDSScIBDLN清髓治疗非清髓治

3、疗性腺抑制胃肠道反应WBC（剂量大时）第7页，共66页。10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamideend-stage renal disease (ESRD) sustained doubling of serum creatinine (SDSC)Houssiu FA,Ann Rheum Dis,2010第8页，共66页。欧洲狼疮方案：低剂量CTXAZA维持缓解，长期疗效与美国NIH方案相当 。第9页

4、，共66页。AZASLE（LN维持治疗）血管炎BD复发性多软骨炎WBC （粒缺）肝损（Aza-S甲基转移酶基因表达缺陷）胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶对胎儿毒性小超过上述剂量，个案报道胎儿发育异常第10页，共66页。抗疟药-氯喹(羟基氯喹 HCQ)免疫调节： 阻止抗原（细胞内PH) IL-1 IL-6 TNF 免疫复合物溶解 抑制自然杀伤细胞活性抗炎作用:抑制磷脂酸A2和C 拮抗前列腺素抗炎作用： 稳定溶酶体膜 减少纤维连接蛋白 阻止超氧化物释放UV吸收激素作用 雌激素 甘油三酯 血糖第11页，共66页。HCQ作用抗增殖活性 GVHD DNA结合抑制血小板聚集降胆固醇和LDL（1

5、5%20%)抗胆碱酯酶和拟交感神经作用第12页，共66页。HCQ治疗SLESS其他DAPS促进细胞凋亡延缓SLE进展减少血栓形成RA改善SS腺体损害HCQ第13页，共66页。*P0.05 *P0.01(羟氯喹 vs 对照) *P0.05 *P0.01(青蒿琥酯 vs 对照) 羟氯喹降低24小时尿蛋白*18W22W26W28W30W01234567对照羟氯喹青蒿琥酯24h尿蛋白定量（mg）Sun LY，et al. Cell Mol Immunol,2009第14页，共66页。羟氯喹降低血清抗ds-DNA抗体水平*P0.05 (羟氯喹 vs 对照) *P2 y9/10 (90%)Walchner

6、 M, Inter J Dermatol2002德国550-300mg/d2-7 m5/5 (100%)Bohmeyer J, Hautarzt,2005英国4850-100mg/d4 y39/48 (81%)Maria J, Am J Rheumal2005巴西6550-100mg/d98 m60/65 (92%) Coelho A, Lupus第22页，共66页。研究资料患者一般资料 n=31年龄 (y)32 (1965)性别(女)28 (90%)病程 (m)34 (1240)蝶状红斑 (n)26 (84%)盘状红斑(n)4 (13%)亚急性皮肤红斑(n)2 (3%)光过敏(n)19 (6

7、1%)合并用药 (n)Pred20 (64%)HCQ6 (19%)CTX1 (3%)LEF3 (10%)疗效判定完全缓解 皮肤粘膜损害消失无色素沉着，无瘢痕形成部分缓解 皮肤粘膜损害未完全消失，但缓解达50%以上无效 皮肤粘膜损害无变化或加重第23页，共66页。疗效评价23%68%9%52%45%3%70%30%02 Wn=314 W n=318 Wn=10第24页，共66页。反应停起效剂量及维持剂量起效剂量病例数百分率 (%)50mg/d26/318475mg/d4/3113100mg/d1/313100mg/d00维持剂量病例数百分率 (%)25 mg/d3 /311050 mg/d22

8、/317175 mg/d5 /3116100 mg/d1 /313100mg/d00第25页，共66页。 全性评估不良反应便秘 (不严重)6/31 (19%)困倦，头晕，乏力5/31 (16%)手脚麻木 (不严重)2/31 (6%)红掌 (轻度)1/31 (3%)第26页，共66页。反应停改善SLE皮疹(一)治疗前治疗后 2 w治疗后 4 w第27页，共66页。改善SLE皮疹(二)治疗前治疗后 1 w治疗后 2 w治疗前治疗后 2 w第28页，共66页。改善SLE皮疹(三)治疗前治疗后 1 w治疗后 2 w治疗前治疗后 6 w治疗后 2 w第29页，共66页。CsA和FK506SLE免疫性血细

9、胞减少血管炎PM/DM并肺间质病变RAPsABDFK506局部用于狼疮皮疹FK506 CTX，MMF failed LN（IV） 1m 起效 病理改善Lupus,2010Clin Exp Rheumatol,2010第30页，共66页。CsA治疗DM并间质性肺炎国内推荐：1、环孢菌素A对皮肌炎合并间质性肺炎疗效较好，在早期阶段应用效果更佳；2、治疗45 mg(kgd)，维持量1.5-2.5mg(kgd)，36月，毒副作用较少；3、治疗时需参照其血浓度减量，有效血浓度200450 ngmL；4、显疗效后，皮质类固醇激素即可减至维持剂量。陈洁，唐琳 环孢菌素A治疗皮肌炎合并问质性肺炎1例 中国皮肤

10、性病学杂志2006年9月第2O卷第9期Group A：强的松1mg/kg/d 间质性肺炎进展时加用CsA 4mg/kg/dGroup B：最初强的松1mg/kg/d 加用CsA 4mg/kg/d Group B生存率较Group A佳（疾病早期使用效果更好）第31页，共66页。MMFSLE（LN）诱导维持，诱导缓解率与IVCTX相似（MMF：CTX=56.2%：53%），9 deaths in MMF, 5 in CXT维持治疗缓解率与Aza相似，MMF组复发率较CTX低血管炎，AIH，难治性血细胞减少 J Am Soc Nephrol,2009第32页，共66页。 Fig.5. Kaplan

11、Meier Estimates of Relapse-free Survival N E J Med，2004第33页，共66页。LEFRA, 疗效与MTX相当LN诱导缓解和维持治疗PsA，Ps血管炎MCTDSS未见致死性过敏反应第34页，共66页。LEF治疗LN110例增殖型LN前瞻性多中心观察研究。激素的基础上分别口服LEF（70例）或静点CTX（40例），结果显示LEF治疗组部分有效率达52，完全缓解率为21；CTX治疗组部分有效率达55，完全缓解率为18；两组间无统计学意义。LEF联合激素用于活动性增殖型LN的诱导缓解治疗有较明显的疗效，且耐受性尚好。Lupus (2008) 17,

12、638644第35页，共66页。LEF 治疗LN有效Rheumatol Int (2009) 29:1331133531例狼疮性肾炎（LN）患者，经LEF1年治疗后在生化指标， SLEDAI，AI均明显改善，肾活检有13例（41.9%）从复杂病理类型转为简单类型，无复发和加重的病例。说明LEF治疗能有效控制狼疮肾炎的活动。第36页，共66页。LEF联合MTX治疗RA优于单用MTXAnn Intern Med 2002; 137 (9): 726-33一个多中心随机对照试验，共入组263位RA患者，平均病程11.6年，所有患者在服用常规剂量或最大耐受剂量MTX6个月以上仍未有所缓解。患者随机分入

13、来氟米特联合治疗组（10mg/天）和安慰剂联合治疗组，疗程24周，部分服用来氟米特症状改善不明显者，来氟米特剂量加倍（20mg/天）。结果显示，同安慰剂联合治疗组相比，来氟米特联合治疗组患者ACR20缓解率明显提高，分别为31.5%和46.2%（P90%；常见于有类风湿结节、类风湿血管炎以及高滴度IgM-RF的RA；高滴度与坏死性血管炎相关；与ESR、握力相关；IgA-RF；见于约10%的RA；与关节炎严重程度、骨破坏、粘膜外分泌腺症状相关。第52页，共66页。抗CCP（+）UA发展为RA随访时间 1 年2年3年抗CCP +(n = 69)83 %90 %93 %*抗CCP (n = 249)

14、18 %24 %25 %Of the five patients without “RA” 3 developed erosions and one developed Palindromic Rheumatism Gaalen FA et al. Arthritis Rheum 2004;50:709第53页，共66页。Bos W H et al. Ann Rheum Dis 2010;69:490-494关节痛不发生关节炎病人的百分数KaplanMeier curves抗CCP和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？第54页，共66页。Bos W H et al. Ann Rheum

15、Dis 2010;69:490-494关节痛不发生关节炎病人的百分数KaplanMeier curves抗CCP和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？第55页，共66页。五种自身抗体对RA诊断价值分析 抗 体 特异性 % 敏感性 % 抗CCP抗体 96.63 46.60 APF 91.57 48.67 抗Sa抗体 91.55 36.68 AKA 89.01 44.13 1:32 RF 72.43 61.93 1:64 RF 80.25 51.38 1:128RF 90.53 32.57第56页，共66页。RA病程早期即可发生骨侵蚀病程发生骨侵蚀的患者比例（%） 参考文献2000IU/L,

16、手X片：腕关节及手PIP关节狭窄，有骨破坏。如何治疗?1. P+多种DMARD联合2.NSAID+一种DMARD3.一种非生物DMARD+一种TNF抑制剂4.多种非生物DMARD+一种TNF抑制剂5.一种非生物DMARD+多种生物DMARD第58页，共66页。UsPA治疗张XX，男15，双髋关节疼痛一年，行走困难三个月。既往有过膝关节肿痛，用非甾类药消失。左足跟疼痛。家族史（-）。体检：T37.5，心肺（-），肝脾（-），双4字征（+），HLA-B27(+), ESR102mm/h, CRP45.7mg/L, WBC 。如何选择治疗？1.NSAID+SASP2.NSAID+MTX3.NSAID+SASP+MTX4.NSAID+反应停5.P+SASP+MTX6.TNF拮抗剂第59页，共66页。髋关节CT三维重建 第60页，共66页。髋关节MRI平扫（压脂相） 细箭头示双侧髋臼可见高信号影 ，粗箭头提示左侧股骨颈和粗隆处可见高信号影，提示骨髓水肿。 第61页，共66页。髋关节MRI平扫（压脂相）（治疗后） 第62页，共66页。髋关节CT三维重建（治疗后） 第63页，共66页。UsPA 治疗杨XX，男，42岁，腰背部间隙性疼痛发作11年，活动后减轻，NSAID有效，有时能自动缓解。