依循pk和pd原理教学课件

1、依循PK/PD原理优化重症感染患者抗感染治疗第1页，共40页。危及生命的严重感染指南：早期恰当抗感染治疗是降低病死率的关键之一Crit CareMed2013;41:580637第2页，共40页。WHEREWHATHOW第3页，共40页。寻找与控制感染源拔除导管、影像学指导（如CT）下的病灶引流、探查病灶、清除和引流以及反复腹腔灌洗等。建立专家评估团队（至少包括外科、重症、放射），评估每例患者，落实核查项目。*ClinicalInfectiousDiseases2013;56(12):176573第4页，共40页。ICU内感染的流行病学JAMA.2009;302(21):23232329The

2、 Extended Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC II) study14414 patients in 1265 participating ICUs from 75 countriesAnalyses focused on the data from the 13796 adult (18 years) patients第5页，共40页。ICU内感染部位的分布特点不同地区ICU感染部位顺位不同，尽快确定责任感染部位与预后相关。JAMA.2009;302(21):23232329第6页，共40页。 -杆菌感染是ICU患者感染的重

3、要构成部分G不同地区G-杆菌感染均占ICU患者感染病原的首位，亚洲最高。JAMA.2009;302(21):23232329第7页，共40页。根据PK/PD对抗生素进行分类根据抗菌药物PK/PD特点抗菌药物大致分为两大类浓度依赖性抗生素Cmax/MICAUC/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类等依赖于浓度作用量达到最大PK：pharmacokinetics药物代谢动力学与有效性相关参数药物杀菌性治疗目标时间依赖性抗生素%TMIC碳青霉素类、头孢菌素类等依赖于时间获得最适宜的作用时间PD：pharmacodynamics 药物效应动力学第8页，共40页。重症感染患者抗菌药物PK的特殊性严重脓毒症使抗感

4、染药物的药代学（PK）参数发生变化：包括分布容积（Vd）以及清除和降解过程的相关参数源于轻症患者和健康志愿者的标准剂量不适用于重症患者。第9页，共40页。重症感染患者抗菌药物PK的特殊性Crit CareMed2009;37:840 851第10页，共40页。重症患者分布容积增加导致血液及组织药物浓度降低第11页，共40页。细菌耐药机制LossofporinslactamasesTransmembraneeffluxpumpAntibioticmodifyingenzymesTargetsitemutationsRibosomalmutationsormodificationsMetaboli

5、cbypassmechanismsMutationinthelipopolysaccharideNEngl JMed2010;362:180413.第12页，共40页。保证疗效防止耐药的正确方法内酰胺抗生素杀菌速度慢，其杀菌效能取决于血药浓度大于 MIC 的时间；当其血药浓度大于 45 倍 MIC时达到最大杀菌效能；血药浓度监测表明, 当血药浓度超过 4 倍 MIC 并持续至少达到用药间隔时间的 40% 时，方取得满意疗效。Antimicrob.AgentsChemother.42:23752379.J.Infect.Dis.158:831 847.第13页，共40页。危重症患者个体化剂量面临

6、着两大挑战1.危重病人影响抗生素 PK特征抗生素敏感率降低，影响抗生素PD特征2.细菌RobertsJA,etal.LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.第14页，共40页。DALI研究:对于危重症患者,标准抗生素剂量可能达不到最大抗菌活性的PK/PD目标约20%的危重症患者未达到最保守的PK/PD目标 (50%f TMIC)(N=361)DALI研究 =即ICU患者中的抗生素水平定义研究RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.第15页，共40页。DALI研究启示:危重患者抗生素剂量策略 危

7、重症患者感染特点： 与非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素药动学有明显改变 危重病患者更易发生耐药菌感染 标准抗生素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大抗菌活性的 PK/PD目标，这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险 采用更加个体化的抗生素剂量方案，对改善危重症患者 预后可能是必要的RobertsJA,etal. LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.第16页，共40页。与健康受试者相比,当亚胺培南在危重患者中的清除率轻微增加时，其分

8、布容积增加2倍危重症患者 (n=51)清除率 (L /h)中央室分布容积 (L)13.220.4健康受试者 (n=18)12.19.7亚胺培南药动学参数的改变与ICU患者的临床情况相一致 系统性炎症反应导致毛细血管通透性增加，体液流入细胞外间隙（发生水肿） 脓毒症导致抗生素分布容积增加，药物分布至第三间隙CouffignalC,etal. BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):102234.LeeLS,etal. DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):2518.第17页，共40页。时间依赖型抗生素-延长TMIC时间可获得更好的疗效治

9、疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案延长TMIC时间可获得更好的疗效 专家认为内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持TMIC时间达66%-100% 部分研究显示，对于耐药菌感染，当-内酰胺类药物TMIC时间达90%-100% 时可获得杀菌效应1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787第18页，共40页。PK/PD导向的抗感染治疗策略以 PK/PD

10、 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。第19页，共40页。亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的PK特征对20例重症脓毒症患者的药代动力学评估药代参数Cmax(mg/L)AUC(mg h/L) 亚胺培南(1g 给药30min)90.150.9216.5 86.3 美罗培南(1g 给药30min)46.6 14.699.5 23.9P值P 0.01P MIC时间密切相关 以 PK/PD 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。 研究者认为，虽然部分研究显示，美罗培南对G-菌的体外抗菌活性更强，但亚胺培南更好 的药代动力学特点使两者的优势达到平衡第20页，共40页。亚胺培南

11、是治疗重症感染的优化选择以PK/PD为基准进行精准的抗菌方案选择亚胺培南PK/PD特点PK/PD优化指标最佳细菌清除 TMIC最佳临床疗效 TMICTMIC40%50-75%Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53第21页，共40页。三种方法延长%TMIC 增加给药剂量 提高给药频率 延长输注时间第22页，共40页。增大剂量，亚胺培南能获得更长的TMIC时间100T40%MIC百分率8060402000.060.12 50.250.512481632MIC(g/mL)法国、多中心、前瞻性、开放标签研究， 51名VAP经验性治疗患者，6种

12、不同给药方式第23页，共40页。提高给药频率，亚胺培南的TMIC时间更长在MIC=4 g/mL时，与q8h相比，q6h的TMIC时间更长100T40%MIC百分率8060402000.060.12 50.250.512481632MIC(g/mL)法国、多中心、前瞻性、开放标签研究， 51名VAP经验性治疗患者，6种不同给药方式第24页，共40页。延长输注时间，亚胺培南获得更长的TMIC时间500 mg q8h、500 mg q6h、100mg q8h的组别中，3hr 输注比30min输注能达到更高的%TMIC。LeeLS,KinzigSchippers M,Nafziger AN,etal.

13、DiagnosticMicrobiology&InfectiousDisease,2010,68(3):2518.第25页，共40页。延长输注可增加亚胺培南高血药浓度持续时间 与0.5g 0.5h，0.5g 2h相比，1g 2h输注的平均血药浓度较高亚胺培南 0.5g 0.5h输注亚胺培南 1g 2h输注亚胺培南 0.5g 2h输注JournalofAntimicrobialChemotherapy,2009,63:560563第26页，共40页。延长输注明显增加亚胺培南的AUC 亚胺培南1g 2h 输注明显增加浓度-时间曲线下面积参数Cmax(mg/L)Cmin(mg/L)AUC0-V（L)

14、0.5g 0.5h34.77 12.192.01 2.0666.68 28.6216.68 5.330.5g 2h18.40 4.22.74 2.2367.55 27.5318.19 3.691g 2H36.65 9.586.67 6.61144.22 73.63*15.7 4.68*pMIC时间当MIC=1mg/L时，亚胺培南1g2h输注T4MIC的时间达给药间期93%以上P0.05P0.05P4MIC第29页，共40页。增大剂量并延长输注时间可达到更好效果%T4MICMIC随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h注T4MIC的时间仍高于给药间期的

15、40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.第30页，共40页。抗感染感染部位抗生素责任病原体抗生素之外感染控制免疫调理营养支持PK/PD最优方案以 PK/PD 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。 以ICU为平台的多学科协作，在正确的时间做正确的事情第31页，共40页。CaseReport女性，61岁“恶心、腹泻1天，ROSC3小时” 2015-08-14入院糖尿病20余年，长期皮下注射胰岛素规律走透4年高血压病4年，最高180/110mmHgHR80，R

16、20，BP128/60，SpO2100%；神志清，皮肤粘膜中度黄染第32页，共40页。CaseReportPCT27.20ng/ml；Cr456mol/L、Glu13.61mmol/LMyo2287ng/ml、NTproBNP102394pg/ml、CKMB23.84ng/ml、TnThs316ng/LAlb31.4g/L、TB229.5mol/L、DB148.8mol/L、Alt1831U/L、Ast=6173U/LLAC=5.99mmol/LPT=27.1S、INR=2.22、APTT=42.1S、FBG=2.12g/L、DDimer=30.54mg/L第33页，共40页。CaseRepo

17、rt心肺复苏术后综合征多脏器功能障碍（心、肺、肝、肾、循环、凝血等）急性胃肠炎慢性肾功能衰竭 糖尿病肾病 慢性肾功能衰竭右尺骨冠突及桡骨小头骨折（2015-08-05）高血压病3级肺部感染气管插管术后第34页，共40页。CaseReport入院后病情不断加重T38.8C（19/08）WBC=33.3109/L，N%93.5%血培养：头状葡萄糖菌、肺克（19/08）NTproBNP10239416662pg/mlLac=15PiCCO:低排低阻，肺水增加，通透性升高C3=0.390.53，C4=0.10.14（1mon）PLT13028，DD=30.54胃瘫+肠蠕动障碍+肝损（DB=205/PE）第35页，共40页。CaseReport治疗PE+CRRTPiCCO导向纠正血流动力紊乱免疫调理：日达仙 1.6mgq12h14天，1.6mgqd30天抗感染抗凝空肠置管（