宫颈癌防治进展教学课件

1、子宫颈癌防治研究进展报告提要1. 前言/背景2. 流行病学概况 3. 病因学研究进展 4. 癌筛查方法的研究进展：新帕氏宫颈细胞学检查（TCT和LCT）第二代杂交捕获(HC-)试验检测HPV-DNA阴道镜检查5. HPV预防性疫苗6. WHO关于宫颈筛查方法及癌前病变诊治的建议一、前言和背景全球各类癌症每10万人年龄标化发病率和死亡率估计宫颈癌明星陨落敲响预防宫颈癌警钟癌症对人民大众的威胁，媒体的广泛报道； 国家最高领导的高度重视，批示;SARS后公共卫生条件全面提升;疾控司于06年5月10-12中召集全国首次癌症防治会议;WHO世界卫生大会06年5/16-25在日内瓦召开，通过全球癌预防控制

2、决议；面临的挑战与空前机遇中国癌症预防与控制规划纲要 （2004-2010年）中国癌症预防与控制规划纲要实施计划 国家中长期科学和技术发展规划(疾病防治前移) 我国9种主要癌症筛查及早诊早治指南 (以宫颈癌为范本) 创建国家癌症防治示范基地（已启动宫颈与食管癌2个肿瘤），中央财政地方转移支付基金。 子宫颈癌早诊早治项目：山西、江西、湖北、湖南、重庆。“WHO全球子宫颈癌防治指南” 评价研究项目Comprehensive Cervical Cancer ControlA Guide to Essential Practice (C4-GEP)项目背景 WHO生殖健康(RHR)和癌症控制部(PCC

3、)与国际原子能署(IAEA)、全球子宫颈癌联盟(ACCP)、国际癌症研究所(IARC)等单位招集了全球35位专家合作起草了“全球子宫颈癌防治指南”草稿，中国(西太区)，印度（东太区），埃及 (东地中海区)，津巴布韦（非洲区），立陶宛(欧洲区)和特立尼达（美洲区）六个试点国家的子宫颈癌专家审议。供最后修改定稿，用6种联合国官方语言印刷，全球推广。子宫颈癌筛检及早诊早治技术指南 已出版前言 (背景、目的、意义)流行特征及危害 一、发病率和死亡率 二、地区和人群分布危险因素及病因学研究进展 一、HPV以及型别和特征 二、HPV感染的人群分布 三、HPV与宫颈癌的关系进行筛查和早诊早治的科学依据 依据

4、的级别 宫颈癌的自然发展史 有效的筛查和早诊手段 成熟有效的治疗手段常用的筛查方法 传统巴氏涂片 液基细胞学技术 肉眼检查法 阴道镜检查法 HPV DNA 检测 其它检查方法联合早诊方法常用的早治方法筛查及早诊早治方案建议 一、筛查对象 二、筛查最佳起始和终止年龄 三、筛查间隔 四、随访对象 五、筛查方案成本效益分析展望 宫颈癌是目前人类癌症中唯一病因明确、可以预防、早期发现和治愈的癌症。二、宫颈癌的流行病学概况世界范围内，是妇女第二大常见恶性肿瘤；在一些发展中国家，是妇女的头号死因；30岁以下妇女中非常少见，多数发生在40岁以上妇女，且在50至60岁的人群中死亡人数最高。 随着患病人数的增加

5、，宫颈癌患病有年轻化的趋势；世界范围内2001年46.6万、2006年56万宫颈癌新发病例，亚洲占一半，2005年25万人死于宫颈癌，约80%在发展中国家。WHO指出如果不尽快采取措施，在未来10年子宫颈癌的死亡人数将上升约25%。全世界2000年宫颈癌新发病例数(N=466,000)拉丁美洲*:77,000Parkin,2000亚洲*：235,000非洲*：69,00018%50%15%17%发达国家和地区：85,000*为发展中国家和地区在发达国家和发展中国家年龄标准化的宫颈癌发病率 （2005） 1544 4569 70+ 年龄组80.070.060.050.040.030.020.00

6、.00.0: WHO. Preventing chronic diseases: a vital investment Geneva, 2005.不发达国家发达国家发达国家和发展中国家各年龄段的死亡率（2005） 1544 4569 70+ 年龄组70.060.050.040.030.020.00.00.0WHO. Preventing chronic diseases: a vital investment Geneva, 2005 不发达国家发达国家在发达国家，由于开展对子宫颈癌的筛查，死亡率已下降50% 。在发展中国家，估计95%的妇女未进行过宫颈癌的筛查。新发宫颈癌80%在发展中国家，

7、大多数发现时已是晚期。缺乏癌前病变和早期癌的筛查程序筛查质量水平较低妇女及其家人缺乏意识、观念、误解我国子宫颈癌的流行病学概况我国有近10万新发病例，约占世界总数的1/5。每年约有2-3万妇女死于宫颈癌。我国宫颈癌的发病年龄35岁，高峰年龄4549岁我国宫颈癌的高发区是：中西部地区。中西部部分地区农村发病率与死亡率居高不下甘肃武都、山西阳城等县，宫颈癌死亡率36/10万，高于世界平均水平（810万 ）。 杨玲，皇甫小梅，张思维等。中国医学科学 院学报，2003：25（4）38690 安徽情况？宫颈癌高发地区分布图 （根据1973-75, 1990-92中国死因调查）1990-921973-75

8、Distribution of High Mortality of Cervical Cancer by County Mortality Survey, China 中国各县宫颈癌年龄别调整死亡率 (1/10万) 1990-92*Li Lian-Di:1999宫颈癌严重危害着西部农村妇女1990-1992(1/10万)三、宫颈癌的病因学研究进展1800s: 与性行为相关1960s-80s: 感染因子 (HSV-2) 1980s-90s: 发现HPV与宫颈癌有关1990s-: HPV被确认为宫颈癌的必要条件 - 99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危

9、险比(OR)高达250 - 归因危险百分比(ARP)超过 95% - HPV-者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV)人乳头瘤病毒(HPV)目前有118余种型别与生殖道感染有关的有35种型别与宫颈癌相关的高危型HPV有13种: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66型 可能对人类有致癌性的 5,6,8,11型与尖锐湿疣有关低危型别有: 6,11,40,42,43,44型子宫颈癌组织标本中HPV16和18型感染率最高，HPV16占50，HPV18占14，HPV45占8，HPV31占5，其他型别的HPV占23。 HPV感染概况HPV在人和动

10、物中分布广泛，有高度特异性，种间通常不存在交叉感染。耐受干燥，在空气中可存活10+小时。HPV16、18型感染很普遍，没有明显的地区差异。HPV45型在非洲西部很常见，HPV39和59型仅在美洲的中部和南部出现，HPV52，58则在中国妇女中检出率较高。HPV感染途径：主要通过性生活传播，口腔、粘膜、皮肤等部位均能找到HPV病毒。 男性生殖器上病毒的存在可以使女方宫颈受感染的危险性增加9倍。 感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。 一个性伴侣的妇女中，有1721的人在宫颈或者外阴被检测到该病毒，而有5个以上性伴侣的女性，感染率则高达6983。 6 个(含) 以上性伴或 2-5 个性伴的感

11、染风险分別是 1 个的 10.1 或 5.8 倍。 首次性交的年龄越小， HPV感染率越高。 肛交者的感染风险是无肛交的 1.6 倍。 HPV感染检出率受地区及检测手段影响。在大多数国家，HPV感染非常常见，现患率估计为5%39%，感染至少一种HPV的终生累积概率非常高，可高达80。感染的高峰年龄在1828岁。 随年龄的增长宫颈HPV的感染率明显下降，不受性行为的影响，可能与免疫功能加强而抑制或清除了HPV感染有关。相反，宫颈癌的发病率却随着年龄的增长而增高。 HPV感染一般在916个月左右便可消失。但有约1015的35岁以上的妇女有持续感染的状态。 35岁后，5%10%为高危HPV持续感染状

12、态，有更高的患宫颈癌的风险。 HPV感染6个月内为窗口期，之后产生抗体。抗体持续时间很短，所以可反复、多重感染。来源: NCI SEER 数据, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.HPV感染与宫颈癌发病率的关系HPV感染分期：潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关肿瘤期。 通常HPV感染是没有症状的。多数可自发清除其感染的HPV，而不会出现任何继发病症，只有持续高危HPV感染才与宫颈病变密切相关。宫颈癌前病变：宫颈不典型增生和原位癌，在细胞学上称为鳞状上皮内病变（SIL）；病理上称宫颈上皮内瘤变（CIN）。HPV感染者和

13、CIN是否发展为癌，主要取决于三方面因素： 病毒因素（ HPV的型别、HPV DNA含量 、首次感染时间） 宿主因素 环境协同因素HPV感染者中，宫颈癌发病的协同因素沙眼衣原体（CT）感染可提高宫颈癌发病的发病风险26.6倍。单纯疱疹病毒（HSV- ）感染，可提高宫颈癌发病的发病风险2.19倍。滴虫、巨细胞病毒、EB病毒：不确定。性生活过早、多性伴、性乱、流产可增加HPV感染。口服避孕药，促进HPVDNA整合入宿主的基因中，此外缺乏避孕套的保护也可能是原因之一。吸烟及吸烟量，OR为25多产、家庭分娩次数 宫颈癌家族史：OR为22.6社会经济地位低下、营养不良宫颈癌的病理发展过程HPV感染持续H

14、PV感染细胞分化 高度病变CIN癌症免疫因子其它致癌因子辅助效应30 y 10y 10 yHPV的致病机理HPV6/11型（低危型）：HPV感染鳞状上皮后，首先潜伏于基底细胞，其DNA游离于宿主的细胞核内，复制受到限制。随着基底细胞的分化成熟上移至表皮中浅层，解除了对病毒的抑制，于是发生了复制性感染。病毒在细胞内大量复制使细胞核增大，细胞变性引起线粒体肿胀、破坏或糖原溶解消失，形成空泡细胞，最终导致细胞死亡。这种有病毒寄生、繁殖的上皮细胞并不发生恶性变。病毒能完整地复制，故应用免疫组化技术在HPV感染的良性病变中通常可检出病毒核壳蛋白（HPV-Ag）。 免疫组化 HPV16/18型（高危型）：

15、感染上皮后，其DNA则可整合而使细胞发生基因突变，引起子宫颈上皮内瘤变。细胞异型性更为显著，不典型增生的程度加重，范围向表皮中浅层扩展，当累及表皮全层时便转变为原位癌，并可进一步发展为浸润癌。由于无病毒复制，所以大多数高度不典型病变和几乎所有浸润癌的病变组织检不出HPV-Ag。高级别鳞状上皮内病变（HSIL） 低级别鳞状上皮内病变（LSIL）子宫颈上皮内瘤变概念（CIN） CIN病变程度分3级： CIN（轻度非典型增生）：上皮细胞轻度异形，占上皮 1/3； CIN（中度非典型增生）：上皮细胞明显异形，排列紊乱，占上皮 2/3； CIN（重度非典型增生和原位癌）：上皮细胞显著异形（重度核异质或癌

16、细胞），极性消失，占上皮 2/3或全层； CIN病变常是自限性的， CIN也不一定都进展为浸润癌。子宫颈鳞癌 子宫颈癌妇科检查早期：可见宫颈呈不对称糜烂，质硬、触血。晚期：子宫颈粗大，宫颈原形消失，结节状增大、呈溃疡空洞状、菜花样增生。宫颈腺癌：可呈桶状宫颈。癌侵犯阴道穹隆：呈糜烂、色红，触血， 晚期时与宫颈连在一起呈菜花状。侵犯宫旁：主韧带短缩、质硬，无弹性。妇科检查临床诊断要点同时两人以上检查三合诊检查宫旁转移？炎症？四、宫颈癌筛查方法的研究进展 宫颈癌的检查方法肉眼观察法：醋酸白试验、碘试验细胞学检查： 传统涂片超薄液基涂片(TCT、LCT) 巴氏五级分期TBS分期HPV检测（HPV-h

17、c2）阴道镜检查：醋酸白试验、碘试验颈管刮宫和宫颈活检组织病理学检查确诊子宫颈癌三阶梯检测细胞学+HPV-DNA检测阴道镜检查（醋酸白试验）取活组织病理学检查传统巴氏子宫颈细胞学检查的简要回顾 1941年Papanicolaou 报告了阴道细胞学涂片对宫颈癌的诊断价值，成功研究了宫颈细胞涂片染色方法（巴氏染色法）。1943年宫颈细胞学诊断5级分类标准。筛查人群宫颈浸润癌的发病率降低了70%-90% ，而未筛查人群的发病水平变化不大.50多年来宫颈浸润癌发生率和死亡率降低了70%。传统宫颈细胞学的敏感度检查方法简便、价廉、比较可靠宫颈病变首选的筛查方法敏感度、准确度7085，有的可以达到80%9

18、0%。传统巴氏涂片假阴性率大约为15-40%，影响因素较多。 传统巴氏涂片存在的问题： 假阴性大约有50-60%是由制片方法误差所致：（1）涂片取材方法致细胞丢失：80%以上的细胞滞留在细胞采集器上；（2）涂片制作质量差，细胞相互重叠或被黏液、炎性细胞、细胞碎屑和红细胞覆盖，难以观察；（3）染液质量和染色方法、技巧；（4）读片水平，诊断难度大：在大量细胞中寻找少数异常细胞是很困难的。在发达国家，巴氏涂片假阴性患者如不能及时治疗，常引起法律诉讼。 英国首相布莱尔的岳母因子宫颈癌被医院误诊而打算起诉医院。20世纪末子宫颈细胞学检查的创新 1、液基薄层细胞制片系统（1）液基膜式薄层细胞制片系统 （T

19、CT技术）（2）液基离心沉淀式薄层细胞制片系统（LCT技术） 在我国山西宫颈癌高发现场的一次大规模普查中显示灵敏度和特异度为87%和94%，降低假阴性； 2、子宫颈细胞学TBS报告系统（ The Bethesda System ） 于1988年美国癌症研究所在马里兰州Bethesda会议形成。有统一的诊断术语、并富有灵活性的命名系统，便于与临床医生沟通。3、计算机辅助筛阅片 （CCT） 液基细胞学涂片的优点克服样本制备的问题更有效的特制取样器保留了几乎所有的细胞过滤膜及微电脑控制制片，使标本具有代表性及时的湿固定处理克服了读片的问题超薄，一致的细胞层大幅度降低不满意标本数细胞形态和结构更加清晰

20、11. Linder et al, Arch Pathol Lab Med 1998;122:139-144, （美国病理实验医学杂志）传统涂片液基细胞学同一病人标本，均为显微镜下放大40倍宫颈病变筛查细胞学检查-TBS分期（ The Bethesda System，TBS,2001） 1、标本质量的评估：满意 不满意2、无上皮内病变或恶性肿瘤（NILM）：多种细菌、炎症、宫内节育器及放疗后的反应性和修复性改变。 3、非典型鳞状细胞异常（ASC）： （1）意义不明确的非典型鳞状细胞（ASC-US） （2）非典型性鳞状细胞，不除外高级别鳞状上皮内病变（ASC-H） 4鳞状上皮内病变（SIL）：1

21、）低级别鳞状上皮内病变（LSIL） 与HPV感染有关的鳞状上皮改变，包括“轻度异常增生”和“宫颈CIN”。85%LSIL病变者高危型HPV（+）。 2）高级别鳞状上皮内病变（HSIL）细胞比低级别细胞小且不成熟，细胞大小不一，核深染，大小和形状不一，核增大明显或浆减少，核浆比明显增高。 5、颈管原位癌（AIS）6、鳞状细胞癌（SQ-Ca）7、不典型腺细胞（AGC）8、原位腺癌9、腺癌（Ad-Ca）细胞学：检测宫颈疾病以及宫颈癌相关的细胞形态改变HPV检查：检测已经公认的引起疾病的首要原因HPV感染。第二代杂交捕获(HC-)试验检测HPV-DNA（HC2-HPV DNA检测） 美国阴道镜和宫颈病

22、理协会（ASCCP）、美国癌症协会和美国妇产学院制定全国性规范建议： 细胞学异常的患者应进行HPV联合细胞学检测。 30岁以上妇女进行HPV检测联合细胞学检查可作为宫颈癌筛查的一部分。 采用Digene公司HPV检测方法联合细胞学检查可以使筛查宫颈高度病变和宫颈癌的敏感性前所未有的高达100%。 Digene 公司的HPV检测法是唯一得到FDA（美国食品药品管理局)认证的应用于30岁以上妇女联合细胞学检查进行宫颈癌初筛的HPV检测方法。检测目标快速试纸检测 (15 分钟) 检测：HPV 蛋白样本量:至少一个最低设备: 家庭或者诊所快速批量检测 (2 小时)检测: HPV DNA样本量： 每批2

23、0-90最低设备: 固定或者移动诊所阴道镜检查需要确定是否为满意的阴道镜。满意的阴道镜：可观察到全部转化区不满意的阴道镜应行宫颈管诊刮：颈管内病变漏诊，超出视野病变漏诊，不能全部准确筛检。醋酸白试验3%5%醋酸涂于宫颈或增生物表面1分钟35分钟观察局部变白色（过度角化）为阳性。肛周疣体需要1015分钟后观察。宫颈“糜烂”炎症？阴道镜下观察到的宫颈“糜烂”不是病理学意义的上皮缺失，是鳞柱交界转化区。在雌激素的影响下，先天性宫颈柱状上皮外移，形成临床所见的假性“糜烂”。 宫颈“糜烂”只有出现淋巴细胞、组织细胞及浆细胞等炎症细胞浸润很密集，才被认为是病理学意义的慢性宫颈炎。 五、HPV预防性疫苗有很

24、高的免疫原性；可产生较高的抗体水平；副作用较小可非常有效降低：HPV 持续感染； HPV-有关的临床疾病HPV 病毒样颗粒预防性疫苗：宫颈癌疫苗默克公司临床试验将1.2万名16岁至26岁未受HPV感染的女青年分成两组，一组每间隔半年分别注射疫苗共三次，另一组注射三次安慰剂。两年后复查：接种疫苗成功率达97%。 安慰剂组发现了21个子宫颈病变 试验组仅发现了1例子宫癌病例 宫颈癌疫苗GSK公司葛兰素史克公司支持的临床试验是在俄罗斯和欧洲完成的。试验共涉及158名身体健康的年龄在10岁至14岁的女孩和458名年龄在15岁至25岁的女性，在6个月中，接种3次宫颈癌疫苗。结果显示，在接种宫颈癌疫苗后，

25、10岁至14岁的少女组其体内产生的免疫反应强于15岁至25岁间接种疫苗的女性，前者的免疫反应强度是后者的两倍。另一组对2391位妇女进行40个月的随访，在预防持续性HPV16感染有效率为94.3%，六、WHO关于宫颈癌筛查及癌前病变诊治方法的建议宫颈癌筛查的建议 在HPV疫苗尚未在人群中应用之前，筛查仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。 普查可以早诊早治，降低宫颈浸润癌的发生和死亡。宫颈癌发生前有多年的前驱病变，其发生、发展由量变到质变、渐变到突变，通常是由子宫颈不典型增生（轻中重）原位癌早期浸润癌浸润癌的连续发展过程。子宫颈易于暴露，便于观察、触诊及取材，可在前驱病变阶段被确诊，即可进行进一步治

26、疗或监测。宫颈浸润癌的五年生存率是67%，宫颈早期癌是90%，而宫颈原位癌则几乎达100%。预防及保健普及防癌知识，提倡晚婚少育，定期防癌检查每12年一次，早期发现早期治疗。 绝经期前后阴道不规则出血应及时就诊，以除外恶性肿瘤。 积极治疗宫颈糜烂，特别是中重度糜烂。宫颈糜烂的处理原则30岁，颗粒型糜烂、不对称糜烂、有接触性出血、宫颈硬度不同，应作三阶梯筛查，除外宫颈病变。物理治疗前：强调常规做细胞学检查，必要时检查HPV、阴道镜基于细胞学联合HPV检测结果的处理 Cytology(-) HPV(-) Cytology(-) HPV(+) ASC-US HPV(-) ASC-US HPV(+)

27、ASC-US HPV(+)or (-) 常规筛查 3years 重复两检查 6-12 mos 重复cytology 12mos Colposcopy Colposcopy 两者均 (-) ASC-US HPV(-) ASC-US HPV (-)Cytology(+)or(-) HPV(+) 常规筛查 3years Colposcopy Colposcopy 重复两检查 12 mos3Wright,et al.HPV Testing as Adjunct to Cytology. Obstet Gyneco/Feb2004,103:2,p304-309 CIN 1处理阴道镜检查结果满意36个月后

28、临床随访。 随访内容： *细胞学检查：612月可发现85%的CIN3； * HPV DNA检测；随访2年，可发现95%CIN3 * 阴道镜检查：尚无研究表明，合并用阴道镜检查随访优于单独采用细胞学涂片。随访中发生CIN 2和3的危险性是9%16%。CIN 1处理阴道镜检查结果不满意最好采用病变切除术：行锥切术，可发现约10%为CIN 2和3。不建议采用表面破坏术（物理治疗）随访：妊娠期、免疫功能抑制、青春期等殊情况下。CIN 1处理治疗治疗方法包括： 宫颈病变表面破坏（物理治疗） 宫颈病变切除（CKC、LEEP），经表面破坏方法治疗后复发的CIN 1， 最好选择宫颈病变切除。药物治疗的效果正在

29、观察。 CIN 2、3的处理满意的阴道镜检查满意的阴道镜检查，除外浸润癌后，可选择宫颈病变切除术或表面破坏术。不采用子宫全切术作为CIN 2和3的首选治疗。宫颈病变切除术可以得到所切除标本的病理诊断，减少微小浸润癌和隐匿性浸润癌的危险。故强调手术应去除整个移行带，而不仅只是阴道镜下的可见病变。 CIN 2、3的处理 3783例表面破坏（物理治疗）后随访： 4例诊断微小浸润癌，5例为浸润癌（0.2%）。 慎 重！CIN 2、3的处理阴道镜检查结果不满意此类患者经诊断性宫颈锥切术后， 约7%为隐匿性浸润癌。推荐采用诊断性宫颈病变切除术。复发或持续性CIN的处理建议对于边缘阳性的患者，应告知观察与进

30、一步治疗的相对危险，根据患者的生育要求、年龄、个人意愿以及其他因素，进行个体化临床处理。进一步治疗：重复切除，权衡手术并发症危险与希望根治残留病变的愿望决定。子宫全切术：适于不易行再次宫颈切除术CIN治疗后随访 CIN患者治疗后有4090/100,000妇女发生浸润癌，是正常人群的45倍，平均发生年限为8年； 锥切治疗后的CIN患者应进行长达10年的随访，术后4-6月随访一次 ； 随访内容： 宫颈涂片、 HPV检测、阴道镜、病理学检查妊娠期宫颈病变诊断与处理 早孕期间如产前一年未作过健康检查者， 应作细胞学检查，尤其是高龄孕妇。 细胞学ASC-US,则与非孕期者相同，按三阶梯方法进一步筛查：细

31、胞学ASCUS，阴道镜检查孕期中每6-8周复查阴道镜产后6-8周再复查： 细胞学、HPV、阴道镜/病理学妊娠期宫颈病变检查阴道镜与宫颈活检 妊娠各期行阴道镜检查均是安全可靠的， 宫颈细胞学检查ASCUS以上，细胞学异常的妊娠妇女均应 作阴道镜检查。 异常阴道镜者应取活体行病理学检查； 妊娠期宫颈活检易出血，阴道镜下活检，应部位准确， 不可过深、过广，取材后于活检部位压迫止血，或药物止血。 妊娠合并子宫颈病变的处理妊娠合并CIN原则：妊娠对CIN病变的进展及预后影响不大，可延迟治疗，但需密切观察。（1）妊娠合并CIN I、CIN ： a.妊娠期每10周复查阴道镜，观察病变 b.若妊娠期病变无明显发展，则继续妊娠。 c.产后8周复查细胞学、阴道镜下活体检查 视复查结果决定治疗方案。妊娠合并子宫颈病变的处理妊娠合并CIN（2）妊娠合并CIN 、CIS者： a.治疗个体化，取决于孕妇的态度、孕周、病 变位置及范围。 b.处理原则同CIN ，定期复