药理学教学课件氨基糖苷类抗生素

1、 氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）氨基糖苷类抗生素的基本结构是由氨基醇环和氨基糖分子通过氧桥连接而成。 氨基糖 + 氨基醇环（苷元） 氨基糖苷基本结构天然氨基苷类链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin) 卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin) 西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin) 小诺米星(micronomicin) 大观霉素(spectinomycin)半人工合成氨基苷类阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin) 依替米星(etilmicin) 异帕米星(

2、isepamicin) 地贝卡星(dibekacin) 阿贝卡星(arbekacin)一、氨基糖苷类抗生素的共性 （一）化学结构相似（二）体内过程相似（三）抗菌作用相似（四）耐药性相似（五）临床应用相似（六）不良反应相似（一）化学结构相似 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷（二）体内过程相似 1. 吸收：为有机强碱，口服难吸收，用于肠道感染及 肠道术前消毒；Im吸收迅速且完全，注射 给药用于全身感染。 2. 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液； 在内耳内外淋巴液和肾皮质中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3. 消除：在体内不被代谢，原形经肾小球滤过排泄。 （三）抗菌作用

3、相似1、抗菌谱相似 G-菌: 对需氧G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 高度敏感：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、 肠杆菌属、变形杆菌、志贺菌属、枸橼酸杆菌属 敏感： 沙雷菌属、产碱杆菌、沙门氏杆菌、嗜血杆菌、 不动杆菌属G+球菌：某些G+球菌： 金葡菌有良好杀灭作用 链球菌作用弱肠球菌、厌O2菌： 不敏感结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星2、抗菌机制相同（1）抑制细菌蛋白质合成 强影响细菌细胞内和细胞膜蛋白质合成全过程（起始、延伸、终止），为静止期杀菌剂。细菌蛋白质的合成过程：mRNA: 模板tRNA： 运载工具核蛋白体： 装配机氨基苷类抗生素影响细菌蛋白质合成的全过程，主

4、要通过：起始阶段：干扰70S始动复合物的形成。延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲， mRNA模板密码错译，合成异常的无功 能的蛋白质。终止阶段：阻碍R与核糖体A位的结合，使已合成的 肽链不能释放，并阻止70S核糖体的解离， 导致菌体内核糖体的耗竭。氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑制细菌蛋白质合成 抑制细菌细胞膜蛋白质合成； 通过离子吸附作用与菌体胞浆膜结合 膜通透性增加药物更易进入胞浆细胞内成份外漏（2）改变细胞膜通透性3、抗菌特点：杀菌速率和持续时间与浓度呈正相关；仅对需氧菌有效PAE长具有初次接触效应（FEE）在碱性环境中抗菌活性增强（四）耐药

5、机制1、 易产生，同类中可产生部分交叉耐药性。 卡那、阿米卡星、庆大完全交叉耐药 链霉素单向交叉（链其他）2、机制：产生钝化酶，灭活药物常见的钝化酶有：磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶膜通透性的改变，药物不能或不易进入菌体靶位的修饰（五）临床应用主要用于需氧G-杆菌所致的全身感染治疗消化道感染，肠道术前准备局部用药（六）不良反应相似1、耳毒性 损害第8对脑神经，包括： 前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、共济失调、眼球震颤等新霉素卡那链霉素西索米星庆大妥布奈替米星耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 新霉素卡那阿米卡星西索米星庆大妥布链霉素防止耳毒性应注意：早期症状（眩晕、耳鸣）听力监测根据

6、肾功能及血药浓度调整剂量避免与具有耳毒性的药物合用（如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇）2、肾毒性 新霉素卡那庆大妥布阿米卡星奈替米星链霉素预防： 定期进行肾功能检查； 做血药浓度监测； 避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、 万古霉素、强效利尿药等表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症、无尿、肾衰等。3、神经肌肉麻痹 氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头 新霉素链霉素卡那奈替米星阿米卡星庆大妥布原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争 钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：避免与肌松药合用； 一旦发生可采用新斯的明和钙剂(葡萄糖酸钙)抢救

7、。表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭等 表现：皮疹、药物热、血管神经性水肿、口周发麻、过敏性 休克、接触性皮炎（局部应用新霉素最常见）等。 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）询问过敏史 （2）皮试（阳性率低） （3）肾上腺素+葡萄糖酸钙4、过敏反应二、常用氨基苷类抗生素的特点链霉素 streptomycin1、抗菌作用结核杆菌： 强大杀菌多数G-杆菌： 强大杀菌鼠疫杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、痢疾杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等某些G+球菌： 有效青霉素金葡菌、链球菌、肠球菌等第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。对铜绿假单胞菌无效2、临床应用鼠

8、疫与土拉菌病 ：首选结核病： + 其他抗结核药细菌感染性心内膜炎： 链+青布氏杆菌病：+四环素预防感染：链+青（氨苄）3、不良反应 多见且较重耳毒性：前庭功能损害最常见，耳蜗神经损害较迟急性毒性反应： 口周、面部、四肢麻木 过敏反应： 过敏性休克肾毒性： 少见，庆大霉素 gentamicin1、抗菌作用及应用（1）严重G-杆菌感染 ， 特别对沙雷菌属作用更强 （2）铜绿假单胞菌感染 +羧苄西林（3）手术前后预防感染 口服用于肠道感染或肠道术前准备（4）局部用药：用于皮肤、粘膜及五官的感染2、不良反应肾毒性多见；耳毒性以前庭损害为主； 卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌谱与链霉素相似，对

9、结核杆菌有效， 对铜绿假单胞菌无效； 2. 耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌 易耐药； 3. 临床少用，可作为二线抗结核药 阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对G-杆菌和金葡菌有较 强抗菌活性； 2. 对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌产生的氨基糖苷类灭活 酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对其他常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选其他氨基糖苷类 抗生素 妥布霉素 对铜绿假单胞菌的作用较庆大强，且无交叉 （Tobramycin）耐药；主要用于铜绿假单胞菌的严重感染。 奈替米星 对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类 （ Netilmicin） 不易产生耐药性，与其

10、他药物无交叉耐药 耳毒性、肾毒性最小 新 霉 素 耳毒性、肾毒性最大（Neomycin） 禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、 肠道手术前消毒及肝昏迷患者 大观霉素 对淋球菌高敏（Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的 （淋必治） 淋病患者 第三十八章 四环素类及氯霉素类抗生素 Tetracyclines and Chloramphenicols 抗菌谱广 广谱抗生素大多数G+、G-菌 立克次体、衣原体、支原体、螺旋体 某些原虫（阿米巴）第一节 四环素类 基本母核：氢化骈四苯 不同品种为5、6、 7 位上 取代基团不同 基本结构分类：天然品： 四环素（tetracycli

11、ne） 土霉素（terramycin） 金霉素（aureomycin） 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）半合成品： 多西环素（doxycycline，强力霉素） 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 美他环素（metacycline，甲烯土霉素）一、共性：1、抗菌作用与机制 为快速抑菌剂抗菌谱：常见的G+ 、G-需氧菌和厌氧菌、立克次体、 螺旋体、支原体、衣原体及某些原虫抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素 去甲金霉素四环素土霉素抗菌机制：（1）抑制细菌蛋白质的合成 与30 S 亚基A位结合，阻止aa-tRNA进入A位， 阻碍肽链延长，抑制蛋白质合成 （2）改变细

12、菌细胞膜的通透性2、耐药性： 易产生，产生缓慢，耐药菌株增多。 本类药之间有交叉耐药性机制： （1）细菌核糖体保护蛋白基因表达增强， 使得细菌蛋白质合成过程不受药物影响。（2）染色体突变，阻碍药物进入菌体内。（3）产生泵出基因，使菌体内药物浓度降低。（4）产生灭活酶。四环素 （tetracycline）一、体内过程吸收：Po易吸收，但不完全。吸收量有一定限度。分布：广泛。可沉积于骨及牙组织内，易渗入胎儿 循环，也可渗入到乳汁，但不易通过血脑屏障。排泄：主要以原形经肾脏排出，碱化尿液可增加药物 排出；部分药物经胆汁排泄，形成肝肠循环。二、常用药物特点：二、抗菌作用 快速抑菌剂，极高浓度也可杀菌对

13、多种G- G+菌有效 G+菌青霉素和头孢菌素类 G- 菌氨基糖苷类和氯霉素类G+菌：肺炎球菌、链球菌、部分金葡菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌G-菌：脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌、布氏杆菌、梭形杆菌、拟杆菌 立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌有效对伤寒、副伤寒杆菌、结核分支杆菌、铜绿假单胞菌、病毒和真菌无效1、抗菌谱三、临床应用1、立克次体、支原体、衣原体及某些螺旋体感染2、鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿3、 敏感的G-、 G+菌感染 现应用四环素类时，一般多首选多西环素2、二重感染（菌群交替症） 严重、常见 二重感染：广谱

14、抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等) 乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。真菌病： 白色念球菌感染所致鹅口疮、肠炎 治疗：制霉菌素、二性霉素伪膜性肠炎：难辨梭状芽孢杆菌感染,表现为剧烈腹泻、 脱水、肠壁坏死、休克、可致死 治疗：口服万古霉素、甲硝唑四、不良反应1、局部刺激 口服-胃肠道反应,饭后服减轻 (但减少吸收). 静脉滴注-静脉炎常见疾病3、影响骨骼、牙齿生长 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 牙齿黄染、釉质发育不全，易致龋齿；影响婴幼儿骨骼生长。 孕妇、乳母及8岁以下儿童禁用4、其他 药物热、皮疹等。 长期大量应用：肝损害 氮质血症，加重肾功能不全，易发生于孕妇多西环素

15、 （doxycycline，强力霉素）1、抗菌谱与四环素相似，但作用强210倍，对耐四环素、 土霉素的金谱菌及脆弱拟杆菌有效。具有高效、速效、长效的特点四环素类药物的首选2、主要用于： 呼吸道感染，泌尿道、胆道感染，前列腺炎，旅游腹泻，肾外感染等。3、常见胃肠道反应，过敏、二重感染少见。米诺环素 minocycline1、长效、高效。抗菌谱四环素。抗菌作用是四环素类中最强， 对耐四环素的金葡菌、链球菌、大肠杆菌有效。2、用于：尿路、胃肠道、呼吸道、耳鼻喉、眼部感染，骨髓炎、脓皮病，疟疾，奴卡菌病，酒糟鼻，痤疮。第二节 氯霉素 chloromycetin剂型：口服制剂：氯霉素、棕榈氯霉素注射剂：

16、琥珀氯霉素1949年作为第一个广谱抗生素用于临床为左旋光学活性（左旋有效）合霉素为消旋体，已停用 1、抗菌谱： 广（偏重于G-菌） G- G+菌均有抑制作用 G- G+ ， G+青霉素、四环素 一般为抑菌药 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、肺炎链球菌作用较强 强大杀菌作用 对伤寒、副伤寒杆菌有特效（耐药性增高）一、抗菌作用对结核分枝杆菌、原虫、病毒、真菌无效 立克次体、衣原体、支原体有抑制作用2、机制：抑制细菌蛋白质合成（影响肽链延伸） 与核糖体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使P 位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 作用位点与大环内酯类、克林霉素的作用位点相近，合用可产生竞争拮抗作用 二、临床应用2、伤寒、副伤寒： 一般不首选，多选氟喹诺酮类或第三代头孢1、耐药菌诱发的严重感染 备选，前提是患者利大弊 细菌性脑炎、脑脓肿；多药耐药的流感嗜血杆菌感染3、立克次体病 严重感染的8岁以下儿童、孕妇或对四环素过敏可选4、其他： 细菌性眼部感染：敏感菌引起的眼内、全眼球感染、沙眼 和结膜炎 厌氧菌感染：联合用药治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染三、不良反应1、抑制骨髓造血机能 （1）可逆性白