7.2欧洲mrsa专家共识中文版

1、Repr耐甲氧西林金黄色葡萄球菌严重局限性是什么？的治疗 ：Ian M. Goulda, Roberto Cauda, Silvano Es Teresita Mazzei, Javier Garauito, Franco Gudiol,ernational Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011) 202209 2013 Elsevier B V and the ernational Society of Chemotherapy ernational Journal of Antimicrobial Agents is published by E

2、lsevier B V Originally published in 2011 in English by Elsevier B VsNo part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form without written permisof the publisherElsevier (Singapore) P tdNo responsibility is a med by Elsevier, its licensors or asso tes,

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4、particular, independent verification of diagnoses and drug dosages should be101 Kings Road, North Po ,made:本归Elsevier所有。，严禁以、本刊内容或将其于任何检Fax:索系统中。因产品责任、疏忽或使用文章中介绍的方法、产品或观点等对人身或所造成的或损失，爱思及其人、合作伙伴承担任何责任。由于医学发展迅速，读者必须对和药物剂量作出独立判断。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌严重的治疗：局限性是什么？文章信息摘要： MRSA 治疗抗生素 MIC 漂移尽管越来越多的显示，万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色

5、葡萄球菌（meticillin-resistantStaphylococcus aureus ，MRSA）严重（危及生命的）患者的疗效不佳，耐药率升高且无法达到药代动力学/ 药效学（phar macokinetic/pharmacodynamic，PK / PD）目标，但该临床策略仍在持续使用。最近，万古霉素的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）折点下降至 2 mg/ L。与此同时，绝大多数临床分离的菌株仍属于敏感菌株，现有的临床认为，根据方法学的不同，将折点降低至 0.5 mg/ L（肉汤稀释法）或 1.0 mg/ L（Etest 法），会

6、使其中许多菌株被分类为耐药菌株，或至少为中介菌株。但目前的自动化药物敏感性检测系统并不具备精确检测如此低水平浓度的能力，并且由于大多数数据显示，1 mg/L 左右的 MIC 检测重复性不佳，将折点降至如此低水平（ 1 个浓度梯度）势必将造成检测结果难以满足临床的需求。因此，在葡萄球菌严重（危及生命的）患者中使用万古霉素应非常谨慎，且MIC 时应标注使用的药物敏感性检测方法。通常而言，菌血患者优选利奈唑胺。当务之急是需要获得万古霉素更好的症 / 心内膜炎患者优选素治疗，预后数据，而后者必须建立在达到 PK/ PD 目标，且使用可靠的 MIC 检测方法的基础上。1. 引言ponia，VAP）的和并

7、发症风险尤其高。对于这类的最佳治疗仍然是一项。在许多欧洲国家，近年来的耐甲氧西林金黄色葡本综述基于欧洲临床微生物和疾病学会（European萄球 菌（meticillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）患病率有所下降或保持稳定。但在欧洲抗生素耐药监测系Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）和学治疗学会（ ernational Society of统（European AntimicrobialSurveillanystem，Chemotherapy，ISC）共同

8、主办的一个小组会议。该会EARSS）的 24 个参与国家，MRSA 比例仍超过 10% ；其中 11 个国家超过 25% 1。而且越来越多的数据显示，与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（meticillin-susceptible S. aureus，议于 2010 年 3 月 6 日 7 日在意大利罗马召开。本文对之的 MRSA 共识会议（由 ESCMID 发起）6 进行前了补充和更新。在本文中特别的关键问题包括 ：患者预后较差 2-5。严重院内MSSA） MRSA相比，MRSA万古霉素是否仍适于作为严重、危及生命的 MRSA患者的一线治疗？目前的万古霉素临床折点恰当吗？如果不恰当，应将折点设定在

9、何种水平？，如菌血症、医院获得性（hospital-acquiredponia，HAP）和呼吸机相关性（ventilator-assoted在这种情况下，素和利奈唑胺有怎样的作用？未来研究的关键领域是什么？IE 并发症，包括持续性菌血症和充血性心力衰竭 19。这一联系也在既往的研究中被过 20-22。万古霉素 MIC为 2.0 mg/L 是识别hVISA 高风险菌株的特征之一。尽管Etest显示，研究队列中仅约 10% 的患者万古霉素 MIC 为 2.0 mg/L，但 PAP 显示这些菌株中 80% 为 hVISA 表型 19。但并非所有的监测研究均显示 MIC 随时间推移出现漂2. 万古霉素

10、长期以来，万古霉素被作为 MRSA 严重初始治疗的标准策略。近年来，有研究者对此提出警告，尤其是对于有严重或危及生命的脓毒症菌血症 / 心内膜炎、VAP 或细菌的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）升高的患者。近期的综述万古霉素用于治疗非移 14,23,24。而且，可能由于存在阳性偏倚，导致该现象危及生命的脓毒症及万古霉素 MIC 1 mg/L 或未知的细菌引起的 6。但使用 MIC 试验指导治疗的策略效果因人而异。近期一项针对英国微生物学者的 显示，仅 1/3 的金黄色葡萄球菌菌血症患者在治疗期间常规监测 MIC 7。目前，万古霉素被 作为

11、在 MRSA 发生率升高的卫生被了。同时，还存在地理区域差异，局部地区 MIC 升高可能是由于存在特定的克隆株 24，后者值得进一步研究。 BMD 和 Etest 之间的相关性不佳，导致对监测数据的解释变得更为复杂。同时，BMD 是一种参考方法，Etest 更常被用于临床常规检测。根据的数据，Etest 通常比 BMD 方法机构中或有其他 MRSA的患者发生疑似金黄得出的检测结果高一个稀释度 16,17。自动化检测系统也得到了广泛的应用，但其无法准确检测 400 均为提示预后较好的最佳 水平。MIC 升高提示达到药效学目标的可能性了 11 株万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（ycin-ermedi

12、ate S. aureus，VISA）和 2 株万古霉素耐药的金黄色降低，并会影响治疗的有效性。越来越多的了万古霉）病例，而此ycin-resistant S. aureus，VRSA）1。但一些葡萄球菌（素治疗失败的 MRSA 严重（通常为血流监测研究显示，在敏感性范围内，万古霉素的 MIC 有所上升。的一项单中心纵向研究显示，通过肉汤微量稀释法（brothmicrodilution，BMD）或 Etest 检测的 MIC，在 2000 年 2005从 0.5 mg/L 或 0.75 mg/L 上升至 1 mg/L 12,13。类似地，其时 MIC 仍处于敏感范围，即 0.5 mg/L 或

13、1 mg/L 但 2 mg/L 30-35。以上结果显示，使用的检测方法不同，折点也不同，作为参考汤稀释法的折点为 0.5 mg/L，Etest 的折点为 1.0 mg/L。在一项纳入 414 例 MRSA 菌血症患者的前瞻性队列研究中，多变量分析发现，与 MIC 较低的患者相比，万古霉素 Etest MIC 为 2 mg/L 的患者接受经验性万古霉素治疗后的他监测，1999 年 2006 年在和英国医院收集的MRSA 菌株中，MIC（采用 BMD 法）为 0.75 1 mg/L 14-17。异质性 VISA（heterogeneous VISA，hVISA）株是一 率明显较高 35。在另一项

14、纳入 95 例 MRSA（大多种小型细胞亚群，通常包括 105 106 个集落形成，可数为菌血症、呼吸道和伤口）患者的前瞻性队列研以在万古霉素浓度为 4 mg/L 的环境下生长。为确定其存究中，无论是否达到万古霉素谷浓度目标（ 15 mg/L），与MIC 2 mg/L（Etest）的患者相比，Etest MIC 2 mg/L 的患者治疗应答率显著较低 32。在，需要采用改良菌群分析法（populationysis profile，PAP）。有万古霉素 MIC 升高与 hVISA 出现有关，Sakoulas 等 31 开展的一项纳入 30 例患者的回通过 PAP 方法发现，在万古霉素 MIC 为

15、 2 mg/L 的 MRSA菌株中，有高达 50% 的菌株为 hVISA 18。但 hVISA 菌株的万古霉素 MIC 也可能在敏感范围内（0.5 1 mg/L）。hVISA表型是完全 VISA 的前体。近期开展的一项国际研究显示，MRSA 心内膜炎患者中约 1/4 的菌株为 hVISA 表型 19。地理区域等非临床因 hVISA 流行率的影响非常显著。而且，与对万古霉素研究显示，在万古霉素 MIC（琼脂稀释法） 0.5 mg/L 的菌血症患者中，万古霉素的治疗成功率为 55.6%，而在万古霉素 MIC 为 1 2 mg/L 的患者中，成功率仅为 9.5%。但该研究纳入的大多数患者是从常规万古

16、霉素难治例研究中招募的患者。另一项回多变量分析（n = 34）显示，与 MIC 1 mg/L 的患者相比，万古霉素 MIC 为 2 mg/L（BMD）的 MRSA 菌血症患者细菌清除失败的可能性高 15 倍（P 0.005）33。Lodise 等 34 发现，与 MIC 1.5 mg/L 的敏感的金黄色葡萄球菌引起的性心内膜炎（infectiveendocarditis，IE）患者相比，hVISA的患者更常发生患者治疗失败率高 2.4 倍（36.4% vs. 15.4% ；P = 0.049）。的临床折点，当然，这也意味着的 MSSA 和 MRSA 菌株会被分类为耐药，或至少是中介菌株。所（C

17、linical and Laboratory临床和Standards Institute，CLSI）先前提出，部分研究采用 BMD 法检测金黄色葡萄球菌异质性的效果不佳，可能是由于接种率目前与万古霉素使用相关的总结见（表 1）。低 36。因此，有限的数据支持在少数 MRSA 严重3.患者中使用 0.5 mg/L（肉汤稀释法）或 1.0 mg/L（Etest）作为根据最近一项随机临床试验的系统回顾（纳入 2332 例临床使用万古霉素的折点。但目前 ESCMID/ISC小组各种的患者），在全因率方面，不劣于万对该问题并未达成明确共识，还有待进一步的数据。监测数据提示折点降低将使许多 MRSA 菌株

18、被分类为万古霉素非敏感性 16,17。一些数据提示 Etest 检测提供的较高的 MIC对治疗结局的 效果更好 36，但还有待进一步的研究。古霉素 44。但该分析纳入的严重患者较少，且过分强调了两种糖肽类在 MRSA患者中的相对有效性数据。仅 5 项研究中的 73 例患者为 MRSA，与比，万古霉素的全因相对风险为 0.67（95%区间 ：在0.26 1.72）。部分研究显示，与万古霉素相似， MRSA 中的 MIC 也有所升高 45。2.3. 万古霉素用药方案部分万古霉素有效性不佳的研究采用的剂量可能不的半衰期较长 46，且必须以负荷剂量起始。但足，例如目标谷浓度仅为 8 15 mg/L。药

19、代动力学 / 药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）数据提示，在 MRSA患者中，总AUC/MIC 400 与临床和细菌学应答显著相关 30。的万古霉素剂量为达到谷浓度 15 20 mg/L 6,37。研究认为，如果 MIC 1 mg/L，上述水平可以使大多数患者的 AUC/即使以负荷剂量起始，仍需要 2 3 天才能达到治疗浓度（20 mg/L），使其不太适合治疗急性严重，而适合用于长具有肾毒性期治疗（如骨）。与万古霉素相比，较低的优势 44，但该优势呈剂量依赖性。治疗药物监测对于治疗有一定的意义，但合适的设备并非广泛易得。的血浆蛋白结合率 90%

20、 46 47。但尚不明确糖肽类的杀菌作用是与总浓度更为相关，还是与游离浓度更为相关 47。这一问题提示还应针对糖肽类的 PK/PD 开展进一步的研究。MIC 400 37。但模拟分析，在万古霉素 MIC 为 1.0mg/L 的情况下，即使谷浓度水平 15 mg/L，达到临床抗 MRSA PK/PD 目标的可能性也仅为 60%（MIC 0.5 mg/L 为 100% ；MIC2.0 mg/L 为 0%）9。而且，一项纳入 MRSA HAP 患者（通过对于 MRSA 严重总之，的作用有限，在支气管肺泡培养确诊）的回队列研究的结果不尽如人对肾毒性有顾虑的情况下可以考虑使用该药。意，该研究发现，与万古

21、霉素谷浓度 1.0 mg/L菌血症 / 心内膜炎经验性治疗万古霉素：起始治疗的标准用药，尤其是存在以下情况时：未危及生命的脓毒血症 cMIC 1 mg/L 或未知严重脓毒血症时加用半存在以下情况时优先选择危及生命的脓毒血症肾功能不全糖肽类 MIC 1.0 mg/L青霉素以覆盖 MSSA素作为一线起始治疗：如果患者既往有糖肽类药物，应检测素 MIC既往接受过最佳糖肽类治疗（检测素 MIC）VAP/HAP与万古霉素相比，优先选择利奈唑胺，尤其是存在以下情况时：近期万古霉素万古霉素 MIC 1 mg/L 或考虑 MIC 可能升高肾功能衰竭MIC，最低抑菌浓度；MSSA，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；V

22、AP，呼吸机相关性；HAP，医院获得性。a 本表仅提供指南中的一般意见。疑似严重 MRSA请参考每一种抗生素的详细处方信息。b MIC 的检测方法为 Etest 法。的治疗应首先基于当地流行病学特点和 MRSA 耐药情况，同时根据患者的和临床特点进行化治疗。c 导管相关脓毒血症，患者情况稳定，无并发症。d素剂量应采用 10 mg/kg。菌菌血症患者中，利奈唑胺的有效性优于对照组 50 或与对照一项前瞻性随机临床研究显示，对于金黄色葡萄球菌菌组相当 49。但一项在内导管相关的患者中开展的比血症伴或不伴右侧 IE 的患者，素的疗效不劣于标准较利奈唑胺和万古霉素 + 双氯西林（或苯唑西林）的开放标签

23、研究却由于利奈唑胺组患者率较高而提前终止 54。造成治疗（小剂量庆大霉素 + 抗金黄色葡萄球菌青霉素 / 万古霉素）42。在 MRSA患者亚组（n = 88）中，素的素和万古疗效至少与庆大霉素 + 万古霉素相当 61。这种差异的原因在于接受利奈唑胺治疗的菌、霉素 / 庆大霉素治疗复杂性菌血症患者的成功率分别为 45%和 27%，治疗非复杂性菌血症患者的成功率分别为 60% 和 45%，而在右侧 MRSA 心内膜炎的患者中该比例均为 50%。阳性菌和阳性菌菌患者的或无的患者率高。仅率在两组之间并无差别。以上结果引起了相关部门的注意，提出警告在导管相关血流或导管置管处的患者中应用利奈唑胺 54。有

24、提示，在 MRSA 菌血症患者开始万古霉素治疗素的 MIC 与万古霉素 MIC 之间呈相尽管利奈唑胺对阳原体仍然有很强的抗菌活，随着时间的推移，时和治疗期间，性 14,55，但至少有一项单中心关性 62。因此，如果考虑换用素，应在确认万古霉素利奈唑胺在 MRSA 中的 MIC 有所上升 13。细菌在 50S 核糖MIC 升高后尽早换药，且该换药策略应基于素的 MIC。体亚基 23S rRNAV 域发生突变，可导致明显的利奈唑有，素耐药与细菌细胞膜的结构和功能改变有患者治疗失败 63-65。胺耐药 56,57。尤其值得注意的是，有在 1 株 MRSA关，且可导致金黄色葡萄球菌和 1 株表皮葡萄球

25、菌中发现了质粒介导的耐药 55,58。实际上，素的获批剂量（心内膜炎和菌血症患者 ：6 mg/kg）与出现耐药相关 42。因此，有研究者建议采用更高的剂量（10 mg/kg）。有限的数据显示，该剂量并不增加药物毒性 66,67。此种用药方西班牙的一处重症监护室了一次cfr和甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌介导的利奈唑胺暴发，此次暴发与院内和广泛使用利奈唑胺有关 59。减少利奈唑胺使用和感案批准，需要进一步研究以证实其安全性和避免耐药出现染控制措施使得此次暴发最终停止 59。也过一次潜的有效性。还有法是以较高的剂量开始素治疗，性利奈唑胺耐药菌株暴发 60。这种可转移的耐药在如果发生疑似的毒性反应或出

26、现临床改善，则降低剂量，以期在最严重时利用该药的浓度依赖性灭菌活性。治疗金黄色葡萄球菌菌血症和心内膜炎患者时，与标准的原件可能会导致对新型外用截短侧耳素（如瑞塔）的耐药。总之，对于敏感的 MRSA VAP，利奈唑胺是一种便捷的治疗选择，当前还有待进一步研究的结果。与利奈唑胺使用素明显减少肾功能降低风险 42。素可以每周使用 3 次 68,69。基于庆大霉素治疗相比，在进行血液透析的患者中，相关的具体总结见（表 1）。素（无论是经验性治疗还是基于 MIC 进总之，5.素行的治疗）在 MRSA 菌血症和心内膜炎的患者中有重要作用。相关见（表 1）。素是一种注射用脂肽类抗生素，具有全新的作用机制，对

27、侵袭性 MRSA 有很强的活性 14。基于有限的数据，素在欧洲获批用于右侧心内膜炎和金黄色葡萄球菌菌6. 替加环素血症。由于该药会被肺泡表面物质灭活，故对（或未获批）。患者无效替加环素是一种新型注射用甘氨酰环素类抗生素，具有抗MRSA 活性 70。小组并未发现关于替加环素治疗 MRSA 菌血症、VAP、HAP 或心内膜炎有效性的已数据。因此，目前社区和相关 MRSA 菌株作用，且对 VISA、VRSA、hVISA素不敏感性金黄色葡萄球菌均有灭菌活性 78。动物无法做出，该药应考虑仅用于此类患者的二线“挽救”治疗。研究结果支持头孢治疗 MRSA 严重，包括骨髓炎和7./心内膜炎，是一种有前景的治

28、疗选择 79,80。头孢期临床试验中进行了评估。总体而言，接受头孢在 2 项 III治疗的患6 以来，自前次共识小组并未发现与该药相关者，包括 MRSA患者，获得了较高的临床治愈率，与万的新的已数据。该药物不用于治疗MRSA 严重，古霉素 + 氨曲南相当（93.4% vs 94.3%）。头孢的耐受性除非作为“挽救”治疗。也较好，其安全性特性与其所属的头孢菌素类型相符 81。自埃林（ 一种选择性哌嗪二氢叶酸抑制剂）在8. 较老的药物EMEA 的 cSSSI 适应证申请被撤回后，该药的开发处于停滞阶段 82。正在开发中的新型氟喹诺酮类也有望用于 MRSA。但有研究者担心这些药物的抗 MRSA 活性

29、可能有限。新型恶唑烷酮类药物的数据还有待在进一步的开发研究中获得。1992 年的一项随机研究数据显示，甲氧苄啶 / 磺胺甲噁唑（复方新诺明）的疗效劣于万古霉素 41。重要的是，万古霉素 MIC 升高可能改变这种情况。目前一项在以色列开展的开放随机研究正在进行，该研究在侵袭一般策略和评估和检测ESCMID/ISC总结性 MRSA患者中对复方新诺明和万古霉素进行了比较（NCT00427076）。同时，小组目前不建议在 MRSA 严重患者中使用复方新诺明单药治疗。尚无支持四环素类抗生素在 MRSA 严重小组仍支持前一版共识文件中的治疗患者中原则 6。识别医院获得性 MRSA的高危患者并进行早的作用

30、6。氯霉素由于存在骨髓毒性且缺乏近期的临床数据，只能作为最后的治疗6。初步研究数据提示，在心内膜炎患者中，磷霉素可能具有与碳青霉烯类联合用药的潜能 71，但期准确的是的一环。关于该领域发展的详见本文的相关文章 83,84。对疑似 MRSA 严重的患者进行经验性治疗应首先基于当地流行病学特点和 MRSA 耐药需要的支持。在葡萄球菌严重患者中不建议使用情况，同时根据患者的和临床特点进行化治疗。单药或联合治疗 ；有显示该药可能导致菌血症清除需要考虑的包括 ：源和严重程度 ；是否有合并延迟和增加肝性。该药可用于人工假体的联合治疗。症 ；同时进行的治疗干预（如留置器械或血液透析）；以及既往应用的抗生素治

31、疗和治疗反应。既往发生过 MRSA 感染或有广泛万古霉素史的患者，应考虑万古霉素 MIC9. 研发中的药物特拉万星是一种脂糖肽类灭菌剂，目前在获批用于值升高的 MRSA的风险较高。对于这类患者，应采用cSSSI，并有望在欧盟获批。III 期临床试验显示，在 MRSA cSSSI 患者亚组中（n = 579），特拉万星的临床和细菌学疗效与万古霉素相当 72。一项随机双盲临床试验（特拉万星和万古霉素在非复杂性金黄色葡萄球菌菌血症患者中的疗效比较， NCT00062647）已经完成，两项 III 期研究（HAP，NCT00124020和 NCT00107952）正在进行中，有待从中获得进一步的数据。

32、恰当而积极的经验性治疗。对于有留置器械或异物的患者，非常重要的是应考虑移除可能的异物或进行手术清创并进行坏死和脓性物集中区域。应采取快速方法进行微生物培养，以确定其抗菌药物敏感性。基于规定的微生物学折点标识的“敏感”/“耐药”对处方医生的参考意义有限，临床必须MIC 值。BMD 和 Etest 方法测得的万2008 年，万星（脂糖肽类抗生素）的制造商撤回了在古霉素MIC 具有 2 倍左右的差异，这可能有重要的临床意义，在解读敏感性数据时应考虑该差异的存在。目前的数据提示万古霉素的临床折点应当降低，但对于新的折点应当设定为0.5 mg/L 还是 1.0 mg/L，抑或根据使用的方法不同采用不同和

33、欧洲的 cSSSI 适应证申请 73。奥利万星已经向食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）申请 cSSSI适应证，而 FDA 要求其提供进一步数据。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMEA）也提出奥利万星现有的数据尚以获批，2009 年 9 月，制造商撤回在欧洲的申请 74。的折点，小组成员尚未达成共识。10.2. MRSA 菌血症和心内膜炎万古霉素是 MRSA 菌血症和心内膜炎的标准经验性治疗，FDA 和 EMEA 均批准头孢吡普（一种新型头孢菌素）用于 cSSSI 的适应证。这是由于对其相关研究开展存在疑虑，且

34、需要进一步的数据 75,76。头孢吡普在治疗 HAP 患者时不劣于头孢他啶+ 利奈唑胺。但在 VAP 患者亚组中，头孢吡普的有效性欠佳，与联合治疗方案的非劣性假设未能得到证实 77。尤其是在非危及生命的以及导致的 MRSA 万古霉素MIC 1 mg/L（Etest 法）的患者中（表 1）。万古霉素的剂量应控制在使谷浓度达到 15 20 mg/L 水平。在尤其需要考虑肾毒性的患者中，可成为优先选择的糖肽类抗生头孢是一种新型注射用半头孢菌青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein ，PBP）PBP20（BPB2a）有很强于病情危重的疑似 MRSA 严重患者，经验性治疗应同时覆盖 MRSA 和 MSSA。小组认为该情况下万古霉的亲和力，并具有广谱灭菌活性，可杀灭阳性和常见的革素无法提供有效的 MSSA 覆盖，因此在经验性治疗时应联合兰病原菌。头孢以其前体药形式（头孢酯）通过应用一种半青霉素。但还需要开展进一步的研究评估患者静脉给药，进入血浆后迅速转化为活性成分。该药具有强效抗的最佳治疗方案。在疑似心内膜炎的患者中，万古霉素和半合成青霉素的联合用药可能是优选的治疗方案，但还需要进一步研究这两种药物之间的相互作用。由于肾毒性风险较高，小组不 万古霉素和氨基糖苷类常规