兰州大学《药物化学》21春作业

1、药物化学通过文献查阅撰写一篇综述论文。论文题目：磺胺类药物的发展及意义论文要求：以时间为轴综述磺胺类药物的发展，从磺胺类药物的发现、作用机理等方面，阐述磺胺类药物的发现在药物化学发展中的意义。磺胺类药物的发展及意义摘要:磺胺类药物是人工合成的最早的一类化学治疗药物，在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。磺胺类药物用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点，磺胺类药物抗菌作用强，治疗范围广，在当今这个抗菌药百出不穷的时代，磺胺类药仍起着重要的作用。关键字:发现；发展；抗菌机理；应用原则；耐药性；不良反应磺胶类药物的发展Domagk就发现百浪多息对感染链球

2、菌的小白鼠有很强的保护作用，临床上用于治疗动物感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk发表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床，这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域。一些过去被认为对动物是可怕的感染性疾病，使养殖户蒙受经济损失，如细菌性烈性传染病导致的死亡率用磺胺类药后都显着降低。然而,自青霉素、链霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代，应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈

3、大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要。在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。于是磺胺类又重新被重视起来。磺胺类药物在药物化学发展中的意义磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。磺胺药物的母体对氨基苯磺酰胺，最早为偶氮染料中间体，未应用于医药方面。直到1935年才发现，含有磺酰氨基的偶氮染料“百浪多息”对链球菌及葡萄球菌有很好的抑制作用,对毒

4、性猛烈的溶血性链球菌及其它细菌感染的疾病有高度的疗效。这对于治疗细菌传染的疾病，即化学治疗是一较大的收获。当时认为百浪多息的奏效原因是基于结构中的偶氮键的染色作用,因此合成了一系列的偶氮化合物，发现有磺酰氨基的化合物才有抗链球菌的作用，从而动摇了偶氮基团是“生效基团”的说法。用对氨基苯磺酰胺作抗菌实验，发现效力强，毒性也较低，与百浪多息不同处为体外也有效。以后又从服用百浪多息的动物尿中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺，进一步说明百浪多息在体内先转变成对氨基苯磺酰胺后，才有制菌作用。肯定了对氨基苯磺酰胺是这类药物的基本结构之后，进行了大量的化学结构与制菌作用关系的研究。根据大量磺胺衍生物的结构与药理，临

5、床实践的结果，归纳出以下的构效关系规律:1、对氨基苯磺酰胺基是必要的结构,即苯环上的两个取代基彼此处于对位。邻位或间位异构体均无制菌作用。2、苯环上其它位置引入其它基团，均使其制菌效力降低或失去。3、N取代基对制菌作用影响很大。如为酰基取代、则以低级的脂肪酰基疗效较好。杂环取代衍生物，作用一般均较磺胺为强，毒性也较低。能产生较好药效的杂环有噻唑、咤啶、异嗯唑、吡嗪等。杂环上有取代基时，以甲基、甲氧基最常见。如果N上两个氢原子都被取代时，效力降低，因此在N上保留一个氢原子是必要的。4、芳伯氨基是产生制菌作用的必要基团。如N上的取代基在体内易被水解或还原为游离氨基时，则仍有制菌作用。否则活性降低和

6、消失。如氨基为经基、羟基、磺酸基、氯原子等所取代，则完全失去制菌作用。磺胺药物的制菌机理磺胺药物的抗菌作用主要是有选择性的抑制病菌的生长繁殖,致病菌受到药物抑制后，人体的防御功能（如白细胞和网状内皮系统）最后将病菌杀灭。磺胺药物的抑菌作用原理一般认为:对磺胺药敏感的细菌生长时不能直接利用周围环境中的叶酸（叶酸是合成核酸和蛋白质的必须物质），只能利用更为简单的对氨基苯甲酸与二氢喋啶为原料,在菌体内经二氢叶酸合成酶催化合成二氢叶酸，后者再经二氢叶酸还原酶的作用生成四氢叶酸，然后参与氨基酸、嘌呤和嚰啶核苷酸的形成过程。促使核酸和核蛋白的合成,以供应细菌生长繁殖的需要。磺胺药的基本化学结构与对氨基苯甲

7、酸相似,它可以与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成或形成以磺胺代替对氨基苯甲酸的伪叶酸，最终影响核酸和蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长与繁殖。由于磺胺药对已合成的叶酸无影响，故作用发挥较慢。能利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药不敏感。人体细胞不能合成叶酸，仅能从食物中摄取补给，因此不受磺胺药这种阻断叶酸合成作用的影响。抗菌增效剂TMP的抗菌作用原理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而切断了叶酸的代谢途径。它与磺胺药合用时，可分别干扰微生物叶酸代谢的两个不同环节，起到双重阻断作用，使细菌不能合成维持生长繁殖所需要的脱氧核糖核酸和核糖核酸，因而大大增加磺胺药的抗菌A

8、CNDCCJNHq；HCCIO*ch2ch?oooh询休喘耀*嘛吟核修酸一战断蛋白巫效力，减少耐药性并降低用药剂量。CONHHCOOHCHCHgCOQHCONHCJHCOOHCHjCCQOH注：A、对磺胺药敏感的病原体B、其它病原体（人及动物），外源叶酸叶酸还原酶C、磺胺作用点，二氢叶酸合成酶D、TMP作用点，二氢叶酸还原酶4.耐药性细菌与药物反复接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。细菌对磺胺类药物易产生抗药性，尤其在用量或疗程不足时更易出现。产生抗药性的原因，可能是细菌改变代谢途径，如产生较多二氢叶酸合成酶，或能直接利用环境中的叶酸，肠道菌丛常通过R因子的转移而传播。当与抗菌增效剂合用时，可

9、减少或延缓抗药性发生。细菌对各类磺胺药物之间有交叉抗药性，即细菌对某一磺胺药产生耐药后，对另一种磺胺药也无效。但与其他抗菌药间无交叉抗药现象。药物在动物体内的阶段有吸收、分布、代谢、排泄，因磺胺药的作用是抑菌而不是杀菌，故要保证磺胺类药物的抗菌作用，必须在一段足够长的时间内维持有效的血药浓度口服磺胺药主要在小肠吸收，血药浓度在46小时内达到高峰。药物吸收后分布于全身各组织中，以血、肝、肾含量最高。多数磺胺药能透入脑脊液中。药物吸收入血后有相当一部分与血浆蛋白结合，结合后的磺胺药暂时失去抗菌作用，不能透入到脑脊液中，不被肝代谢，不被肾排泄。但结合比较疏松，时有小量释放，故不影响药效。长效磺胺与血

10、浆蛋白结合率高，所以在体内维持时间长。磺胺药还能透入脑膜积液和其他积液，以及通过胎盘进入胎循环，故孕妇用磺胺治疗应慎重磺胺药主要在肝内代谢，部分与葡萄糖醛酸结合而失效，部分经过乙酰化形成乙酰化磺胺而失效。磺胺乙酰化后，溶解度降低，特别在酸性尿中溶解度更小，易在尿中析出结晶，而损害肾脏。各种磺胺药的乙酰化程度不同。磺胺药（难吸收的除外）的主要排泄器官是肾脏。以原型和乙酰化磺胺以及少量葡萄糖醛酸结合物从尿中排出。小结磺胺类药自发现以来就一直用于对抗细菌感染的疾病治疗，在抗生素药广泛应用的时代仍然的持续使用，随着科学的发展，人类对磺胺类药的了解也将越来越深入，应用也将越来越广泛，虽然磺胺类要抗菌效果好，副作用也比较小，但是也要注意合理科学的使用磺胺药物，再好的药使用不当都会引起毒性反应，所以，用药前首先要对磺胺药有一定的了解，注意药物配伍禁忌，保证充足的饮水，增加尿量，促进药物排出。参考文献:磺胺药物的合理临床应用孙