心力衰竭有效治疗进展

1、心力衰竭有效治疗进展心力衰竭定义心脏在足够静脉回流条件下，心搏量不能满足机体代谢需要，或有赖于充盈压升高的病理状态心力衰竭为一综合征，不同于心肌衰竭或循环衰竭心力衰竭患病率及病死率患病率 有症状心衰：1.3%-1.5% LVEF65岁： 4%-6%病死率 2年：30%以上（男 37% 女 33%） 6年：70% （男 82% 女 67%） NYHA IV级： 1年 80%病因：冠心病（占2/3），风湿性瓣膜病， 扩张型心肌病， 高血压心衰时神经激素激活 心脏损害 神经激素激活 RAAS 交感神经 疾病进展 心室重塑 心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡 心肌间质胶原增生 心衰症状：气短 乏力 液体潴留N

2、YHA 心功能分级 I级 无心衰症状 II级 气短、乏力，轻度活动受限 III级 轻微活动出现症状，日常活动受限 IV级 休息时出现症状心衰时神经内分泌调节变化儿茶酚胺 去甲肾上腺素RAAS 血管紧张素II 醛固酮 缓激肽 前列腺素-NO抗利尿激素 抗利尿激素 （血管加压素）心房利钠肽 心房利钠肽 脑钠肽 脑钠肽CHF时血浆去甲肾上腺素水平与死亡率关系RAAS系统血管紧张素原 (肝脏)血管紧张素 I血管紧张素 IIAT1AT2胃促胰酶肾素抑制剂ACEI缓激肽羧氨酸ARB阻断RAS心衰治疗目的改善血流动力学，改善症状提高生活质量及运动耐力减少反复住院提高生存率对心衰的认识过程40-60年代 心肾

3、模式 洋地黄 利尿剂70-80年代 血流动力学模式 血管扩张剂 正性肌力药90年代 神经内分泌紊乱 ACEI 受体阻滞剂 AA ARB洋地黄洋地黄是传统的正性肌力药，还有神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对交感神经的抑制作用，降低SNS和RAS的活性，增加迷走神经张力正性肌力作用特点：作用弱，不耐药，唯一能保持EF持续增加的药物，可减轻症状，提高运动耐量是否降低死亡率？DIG试验(The Digitalis Investigation Group Study) 评价地高辛对窦性心律的心衰患者死亡率的影响6800例心衰患者，LVEF0.45 988例心衰患者，LVEF0.45随机、双盲、安慰剂

4、对照、多中心试验随访平均37月（最长5年）结果： 地高辛不降低心衰患者死亡率 地高辛降低心衰患者住院率及因心衰恶化的住院率药物干预左室重塑及心衰进展降低死亡率ACE抑制剂受体阻滞剂醛固酮拮抗剂其他醛固酮拮抗剂 螺旋内脂醛固酮致水钠潴留，排钾醛固酮引起心脏及外周血管结构及功能改变长期ACEI治疗发生脱逸现象RALES试验(Randomized Aldactone Evaluation Study) 1663例缺血性和非缺血性心肌病，NYHA IV级， 随机安慰剂及螺旋内脂 25mg/d（常规治疗基础上） 随诊24月 螺旋内脂组降低死亡率 27%，因心衰的住院率降低 36%， 任何原因死亡和住院危

5、险降低 22% （P均0.0002)ACEI治疗心衰机制抑制RAAS(循环及组织内) 血流动力学效应 抑制心室重塑作用于缓激肽酶II，抑制缓激肽降解，提高缓激肽水平（前列腺素生成，抗增生）ACEI临床试验CONSENSUS II 试验(Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study) (1992) 6090例 AMI发病24h内给Enalapril，与安慰剂比较不降低6个月死亡率，低血压发生增多SOLVD试验(Study of Left Ventricular Dysfunction) (1991) 2569例慢性CHF，EF35%,

6、 与安慰剂相比，enalapril显著降低慢性心衰伴EF低的病人死亡率（下降16%）和死亡或心衰住院降低26%（P2.7cm/m2, EF45%, 运动耐力降低 - 平均随诊2.5年，与肼苯达嗪-二硝比较， enalapril显著 降低2年死亡率（18%vs 25%, P=0.016) -NYHA I级及II级：1、2、3、4年猝死危险性下降33.6%、28.2%、14.0%、10.3% ACEI临床试验 30多项7000多例，安慰剂，对照临床试验评价ACEI对心衰的作用死亡率下降16%-28%显著改善AMI后心功能不全的预后缓解症状，提高运动耐力，减少心衰住院改善左室功能，EF升高减少利尿剂

7、用量防止及延缓心衰发生ACEI用法用于所有左室收缩功能不全的患者 LVEF3mg/dl （2）血钾高 （3）双肾动脉狭窄 （4）有过ACEI引起的致命性不良反应，如血管性水肿，声带水肿，肾功能不全ATLAS试验(Assessment of treatment with Lisinopril and Survival) (1999)评价大剂量和小剂量ACEI治疗CHF在降低死亡和住院危险方面的效果及安全性3164例NYHA II-IV级，LVEF30%随诊39-58月（中期45.7月），在降低死亡和住院危险性的联合终点方面，大剂量（lisinopril 32.5-35mg/d)比小剂量（2.5-

8、5mg/d)好， 联合终点降低 12%(P=0.002) 任何原因住院降低 13%(P=0.021) 心血管原因住院降低 16%(P=0.05) 因心衰住院降低 24%(P=0.002)耐受性两组相同血管紧张素受体阻滞剂(ARB)与ACEI比较阻滞AgII更直接、完全（阻滞ACE和非ACE途径产生的AgII与AT1受体结合）用ARB后，血清AgII水平上升，和AT2受体结合加强，可能发挥有利作用对缓激肽代谢无影响，不增加血液中的缓激肽水平血管收缩血管增殖 醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加血管舒张抗增殖细胞凋亡AT1AT2血管紧张素 IIAT1 和AT2受体的作用ARB临床试验 ELITE

9、 II(Evaluation of Losartan in The Elderly) (2000) 3152例 60岁 NYHA II-IV级，EF40% 随诊1.5年 losartan 与captopril比较，死亡和住院方面无差异 losartan 咳嗽显著少于captoprilARB临床试验 RESOLVD(Randomized Evaluation of Atrategies for Left Ventricular Dysfunction) (1999)评价candesartan, enalapril，两者合用对CHF的疗效768例 NYHA II-IV级，EF40%, 6m步行50

10、0m随诊43wCandesartan和enalapril治疗心衰都有效、安全、耐受 二者合用可减轻左室扩张，较单一用药组明显 死亡和心衰住院三组无差异ARB临床试验 Val-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial) (2000)5010例 NYHA II-V级，EF2年Valsartan：联合终点危险下降13.3%,住院下降27.5%已用ACEI和 受体阻滞剂者，联合终点危险未下降单独用valsartan：联合终点下降44.5%Val-HeFT结论缬沙坦能显著减少患者病死和病残率危险的联合终点达13.3%明显减少心力衰竭住院率达 27.5%明显提高NYHA心功能分

11、级, 射血分数以及症状、体征明显提高生活质量亚组分析显示缬沙坦对未服用ACEI或 -受体阻滞剂的患者得益更明显。ARB在心衰治疗中的作用代文是唯一有效治疗心衰的ARB；ACEI和ARB均阻断RAS系统，联合应用增加疗效；用于不能耐受ACEI及治疗效果不满意的病人；不发生咳嗽；人体心脏肾上腺素能受体介导的生物反应 生物反应 肾上腺素能受体介导心肌细胞生长 1 2 1正性变力反应 1 2 1（轻微）正性变时反应 1 2心肌细胞毒性 1 2（？ 1)细胞凋亡 1 长期交感神经系统激活 NE水平升高 受体兴奋 心肌细胞 心肌需氧 心肌肥厚 心律失常 RAS激活 凋亡坏死 增加 心肌缺血 心肌受损 心衰

12、恶化 受体阻滞剂治疗CHF 受体阻滞剂 降低心 降低血浆儿 降低肾素血 抗氧化损伤 肌需氧 茶酚胺水平 管紧张素II 扩张血管 改善心功能 延缓心衰进程受体阻滞剂第一代 负性肌力，外周阻力增加 非选择性 普萘洛尔 CO降低 阻滞12 20%以上不能耐受第二代 CO和血管灌注减少程度 选择性 美托洛尔 较第一代小 阻滞1 比索洛尔 小剂量79-100%耐受第三代 阻滞12 1 卡维地洛 * 降低后负荷，抵消负性肌力 （受体阻滞 布新洛尔 血流动力学效应：CO 扩血管剂） 肺毛压 外周阻力 肺阻力 90%以上耐受小剂量 *卡维地洛具有抗氧化作用受体阻滞剂慢性心力衰竭多中心安慰剂对照试验 试验 药物

13、 主要终点 获得主要终点 其他结果 MDC 美托洛尔 发病率+死亡率 否 住院MERIT-HF 美托洛尔缓释剂 死亡率 是 住院CIBIS I 比索洛尔 死亡率 否 住院CIBIS II 比索洛尔 死亡率 是 住院PRECISE 卡维地洛 次极量运动 否 住院MOCHA 卡维地洛 次极量运动 否 死亡和住院Mild Carvedilol 卡维地洛 心衰进展 是 Severe Carvedilol卡维地洛 生活质量 否 COPERNICUS 卡维地洛 死亡率 是BEST 布新洛尔 死亡率 否MERIT-HF美托洛尔缓释剂心衰随机干预试验3991例 LVEF0.40 NYHA II-IV 缺血和非

14、缺血性心脏病美托洛尔缓释剂12.5mg/d25mg/d200mg/d 平均随诊1年结果（与安慰剂比较） 总死亡率 34%（P=0.00009) 心血管死亡率 38%（P=0.00003) 猝死 41%（P=0.0002) 心衰恶化死亡 49%（P=0.0023) CIBIS II(The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II)2647例 NYHA III-IV LVEF0.35 缺血和非缺血性心脏病比索洛尔1.25mg/d10mg/d 随诊16月结果 比索洛尔死亡156/1327 安慰剂死亡 228/1320 比索洛尔降低死亡率34% (P0.00

15、01) 美国卡维地洛试验(缺血和非缺血性心脏病)PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise)MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart failure Assessment Study)Mild Heart FailureSever Heart Failure卡维地洛降低死亡危险65%(P=0.0001)COPERNICUS(Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Tri

16、al)随机、安慰剂、平行对照、多中心研究2289例缺血性和非缺血性心脏病，严重慢性心衰，LVEF25%心衰常规治疗(ACEI及利尿剂)2月Carvedilol 3.125mg/d25mg/d 或最大耐受剂量结果 Carvedilol降低死亡率35%(P=0.00014) 74%的患者可耐受目标剂量(50mg/d)受体阻滞剂目标剂量与效果关系 目标剂量 死亡率Metoprolol MDC 100-150mg/d 不降低 MERIT-HF 200mg/d 34%Bisoprolol CIBIS I 5mg/d 20%(NS) CIBIS II 10mg/d 34%心衰时受体阻滞剂用法慢性病情稳定的心衰，NYHA II-III，LVEF40%治疗前心衰常规治疗(ACEI、利尿剂、地高辛)2-4w小剂量开始，每2w递增至目标剂量或最大耐受剂量 开始剂量：Carvedilol 3.125mg bid, Metoprolol 6.25mg bid, Bisoprolol 1.25mg/d)