药物代谢动力学资料

1、药物代谢动力学资料 学习药物体内过程及其动态变化的规律和药代动力学的基本概念，从而掌握体内过程的影响因素，加深对药物体内动态规律及药代动力学参数的理解和制定临床合理用药方案的认识。学习指南简单扩散的影响因素药酶诱导与抑制及其意义 基本的药动学参数及其意义 学习指南药物代谢动力学概述药物的跨膜转运药物体内过程药代动力学基本概念概 述药物代谢动力学，简称药代动力学或药动学（PK）（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK） 体内过程（简称ADME）： A-吸收(absorption ) D-分布(distribution ) M-代谢(metabolis

2、m ) E-排泄(excretion )过程， 定量描述药物体内过程动态变化的规律。第一节 药物的跨膜转运药物的跨膜转运被动转运简单扩散膜孔扩散易化扩散主动转运膜泵转运膜动转运简单扩散规律弱酸性药物弱碱性药物药物转运体第二节 药物体内过程也称药物处置(drug disposition)。药物转运(transportation of drug)：吸收、分布及排泄代谢过程也称生物转化(biotransformation)。消除(elimination)吸收(absorption)：指药物从用药部位经跨膜转运进入全身血液循环的过程。药物吸收的快慢依次为：吸入舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤。吸收(a

3、bsorption)途径消化道吸收：口腔、胃、小肠及直肠注射部位吸收呼吸道吸收皮肤和黏膜吸收吸收影响因素药物的理化性质药物剂型与制剂首关效应(firstpass effect )机体因素吸收环境分布(distribution)：指血液中的药物随血液循环、经跨膜转运到达组织脏器的过程。影响因素药物-血浆蛋白结合体液的pH器官血流量屏障现象：血-脑屏障、胎盘屏障组织亲和力药物转运体代谢(metabolism)：又称生物转化，是指药物在体内发生的化学变化。药物代谢反应相代谢：氧化、还原、水解相代谢：结合反应代谢(metabolism)主要部位是肝脏代谢酶专一性酶：单胺氧化酶、胆碱酯酶非专一性酶：相代

4、谢酶和相代谢酶系统细胞色素P450酶：肝脏混合功能氧化酶系中最主要的酶RH+NADPH+H+O2ROH+H2O+NADP人肝参与药物代谢的CYP酶代谢影响因素遗传因素外源性化学异物：药酶的诱导和抑制生理因素疾病状态代谢影响因素药酶的诱导：药物等外源性化学异物使肝药酶的合成增加或活性增强，从而使药酶代谢能力增强的现象药酶的抑制：药物等外源性物质使肝药酶的合成减少或活性降低，从而使药酶代谢能力减弱的现象排泄(excretion)是指血液中的药物及其代谢物被排出体外的过程，也是药物最后彻底消除的过程。途径肾脏排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收胆汁排泄乳腺排泄其他第三节 药代动力学基本概念 在

5、药代动力学研究中，常测定血药浓度动态变化，并选定速率方程进行分析，计算药代动力学参数，从而定量描述药物在体内动态变化的规律，为临床制定用药方案提供依据。体内过程-血液-药效浓度-时间曲线给药途径与浓度-时间曲线吸收速率与浓度-时间曲线ABC吸收与浓度-时间曲线分布与浓度-时间曲线房室模型一室开放模型二室开放模型消除与浓度-时间曲线BA消除与浓度-时间曲线一级动力学（恒比消除）零级动力学（恒量消除）非线性动力学基本药代动力学参数吸收参数-生物利用度(bioavailability,F)通常用曲线下面积（area under the time concentration curve，AUC）反映体

6、内药物的相对量。基本药代动力学参数吸收参数-生物利用度(bioavailability,F)两种制剂药-时曲线比较基本药动学参数分布参数-表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd或V)表观分布容积指体内药量按血药浓度计算所需的体液量，其为体内药量与血药浓度的比值，单位为L或L/kg。消除参数-半衰期(elimination half-life, t1/2)半衰期指血药浓度降低一半所需要的时间，单位：h或min清除率：指单位时间中有多少毫升液体中的药量被清除，即在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，单位为ml/(minkg)多次用药浓度-时间曲线

7、稳态浓度(steady state plasma concentration, Css)等量等间隔给药浓度-时间曲线负荷量与维持量给药方案浓度-时间曲线等量等间隔给药浓度-时间曲线负荷量与维持量给药浓度-时间曲线分析药酶诱导与抑制的意义。某些化学物质能提高肝药物代谢酶的合成或活性，从而提高代谢的速率，此现象称酶的诱导。具有肝药酶诱导作用的化学物质称药酶诱导药。酶的诱导作用可产生：治疗效果减弱：经代谢灭活的药物由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而使治疗效果减弱。经代谢活化的药物由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致活性代谢物浓度提高，使治疗效果增强，甚至引起毒性反应。酶的抑制是指

8、某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，使其代谢药物的速率减慢。酶的抑制作用可产生：治疗效果减弱：在体内活化的药物经酶抑制剂作用后，代谢减慢，作用减弱，治疗效果减弱；使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代谢减慢，作用增强，甚至引起毒性反应。 思考题参考答案：2. 药代动力学参数在指导临床用药的意义。 生物利用度指导评价药物吸收率、指导剂型改革和控制制剂质量；分布容积对推算体内药物浓度或给药剂量有重要作用；半衰期可用于计算药物从体内清除的时间、多次用药达到稳态的时间和确定多次用药的给药间隔时间和调整给药方案。 参考答案： 药物体内过程特征和动力学规律对于指导临床合理用药具有重

9、要的作用。传统上在新药研发过程中的临床前和临床阶段进行药代动力学研究，但常常因不良的药代动力学性质（如t过长或过短、非线性动力学、吸收差、首过效应高、药酶诱导或抑制引起药物相互作用、毒性代谢物等）导致新药研发的失败，甚至上市后还会被淘汰。国际上在新药研发的早期进行药动学行为的评价、筛选与优化，使得由于药物代谢及其动力学性质被淘汰的研发药物由1991年的近40%下降到2000年的不到10%，极大地提高了新药研发的成功率。因此，在新药发现和研究阶段应该进行早期ADME研究与评价。相关链接 药物转运体研究在新药研发中发挥着重要作用。阿昔洛韦是最常用的抗病毒药物之一，主要用于治疗疱疹病毒感染，但口服吸收率仅为15%37%