药学专业知识二钱韵文讲义

1、第二章药物的结构与药物作用针对如此难的药一该怎么办？决心没有啃不下的硬骨头技巧补充基础知识，先记住再说3.的你好我也好化学基础知识-官能团一、常见官能团二、含氧双键三、含氮官能团四、特殊的含氮官能团化学基础知识-异构体一、顺反异构概念：因共价键旋转受阻而产生的异构二、旋光异构概念：因分子中手性而产生的异构手性碳：与四个不同基团相连的碳原子，常用*标记。（手性N、S、P手性中心）判断：饱和碳原子；四个不同基团手性分子：既没有对称面，又没有对称中心，也没有4重交替对称轴的分子（手性原子不是判断分子手性的依据）1.旋光性概念：手性化合物含有一对对映异构体，一个使偏振光右旋，另一个使偏振光左旋，两者的

2、旋光方向相反，但旋光能力相同。标记方法：A.左旋l- 或 （-）-；右旋d- 或 （+）- B.R构型，S构型（绝对构型法）C.D/L（相对构型法） 2.互为镜像概念：实物与镜象关系，或者说左，右手关系；在化学中，不能与镜象叠合的分子叫手性分子。3.判断R/S构型规则：将最小基团远离转的为S构型。，在同一个平面上看其他三个基团，从大到小顺时针旋转的为R构型，逆时针旋执业药师资料需要的联系号4.消旋体外消旋体：等量的左旋体与右旋体（或R构型和S构型）的混合物。无旋光性。外消旋体用 （） 或 （RS）或 （dl） 或 DL表示。内消旋体：分子形成对映两半的化合物（有对称平面） 。是非手性分子，无旋

3、光性。（两个相同取代、构型相反性碳原子处于同一个分子中，旋光性抵消）三、差向异构概念：在化学中，含有多个手性碳原子的异构体中，只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。代表药：地塞倍他第一节第二节第三节药物理化性质与药物活性药物结构与药物活性药物化学结构与药物代谢第一节 药物理化性质与药物活性一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响溶解度亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利影响水溶性（亲水性）是药物可 口服的前提，药物需要溶解在水中进行转运和扩散（血液体液均为水相环境）；药物 透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。脂水分配系数（P）药物在生物非水相中物质的量

4、浓度与在水相中物质的量浓度之比药物在非水相或正辛醇中浓度药物在水中浓度【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】吸收性与脂溶性抛物线的规律：脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。药物结构对P的影响：水溶性增大：官能团形成氢键能力强/离子化程度高（羟基、季铵等）酯溶性增大：含有非极性结构（烃基、卤素、酯环、硫原子、烷氧基等）3.渗透性药物既具有脂溶性又有水溶性。足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：（理解）分类第I类 高水溶解

5、性、高渗透性的两亲性分子药物第类 低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物第类 高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物第类 低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物体内吸收取决于胃排空速率取决于溶解速率 受渗透效率影响 体内吸收比较代表药、依那普利、地尔硫（双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康卓）、特非那定、酮洛芬、技巧：普洱普尔、双马匹、你拿啊、特痛苦二、药物的酸碱性、解离度和 a对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，由于体内不同部位 不同，影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化。酸性药物：碱性药物：a：解离常数； ：体液的HA和B：非解离型酸/碱药物浓度 A-和HB ：解离型酸/碱药物

6、浓度举例酸性药物： a ，分子型比例高；【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】a，解离非解离各一半。弱酸性药物弱碱性药物胃液中（胃液中（肠液中（低）呈非解离型，易吸收低）呈解离型，难吸收 高）呈非解离型，易吸收水杨酸、奎宁、妥、氨苯砜、改变化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响生物活性。（第二节 药物结构与药物活性妥类）一、药物的结构与官能团1.药物的主骨架与药效团【结论】母核和各种基团或结构片段的变化影响药物各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）他汀类母核和取代基的改变2.药物典型官能团对生物活性的影响二、药物的化学结构与生物活性（一）结构对药物转运、转运体的影响

7、转运：转运、载体媒介转运（转运体）、膜动转运1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1） ：介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽三肽类药物。二肽类：乌苯美司、内酰胺类、ACEI、伐昔洛韦三肽类：头孢氨苄技巧：乌BA，伐昔注意：内酰胺、ACEI互相之间、同类之间不易合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。通过结构修饰增加转运体转运：阿昔洛韦 + L-缬氨酸伐昔洛韦（前药），通过PEPT1吸收增加（D型不识别）。2.肾近上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）举例：底物地高辛；抑制剂。抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性受到抑制，重吸收增加，血药浓度 。（二）结构对药物不良反应的影响1.对细胞色素

8、P450的作用（肝药酶）细胞色素P450（CYP450）是一组结构和功能相关的超的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。（了解）编码的同工酶。主要分布于肝脏。90%以上细胞色素P450亚型：CYP1A2（4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%），CYP2C19（2%），CYP2D6（30%），CYP2E1（2%），CYP3A4（50%） 。（1）CYP抑制剂类型含有的结构片段代表药烃基改变溶解度、解离度、分配系数，位阻，稳定性环己妥引入甲基比妥，不易解离卤素强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性及作用时间 安定作用：氟奋乃静奋乃静羟基增强与受体结合力，水溶性，改变活性脂肪链上：活性和毒性

9、下降上：酸性、活性和毒性增强酰化/酯化/成醚：活性降低巯基形成氢键能力比羟基低，但脂溶性高，更易吸收 解：与重金属形成不溶性硫醇盐加成反应、与酶的吡啶环结合醚和硫醚醚类在脂-水交界处定向排布，易通过生物膜不同点：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性磺酸、 羧酸磺酸基水溶性解离度，不易吸收，仅有磺羧酸成酯：脂溶性，易吸收和酯酸基一般无活性酯类前药：增加吸收，减少刺激羧酸水溶性解离度较磺酸小酰胺易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力因为：受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键胺类N上未共用电子：碱性、氢键接受体（与多种受体结活性：伯胺仲胺叔胺合）季铵：作用强，水溶性透过生物膜，无中枢作用极弱碱

10、性酸性中解离少，易吸收和茶碱强碱性胃肠中多离子化，吸收差胍乙啶完全离子化季铵、磺酸（2）CYP诱导剂（机制复杂）：举例对乙酰氨基酚，经CYP2E1代谢产生氢醌，与谷胱甘肽作用后排泄；乙醇为诱导剂，氢醌，谷胱甘肽，与生物大分子结合产生毒性。2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响hERG编码的快速延迟整流钾电流IKr的亚基，产生快速延迟整流钾电流在心肌动作电位复极化过程中发挥着重要作用。（了解）目前发现，许多作用各异、结构多样的药物对hERGK 通室性心动过速，产生心脏不良反应。（上市药撤药主因）有抑制作用，引起Q-T间期延长，诱发尖端扭此通道抑制剂涵盖范围极广，最常见为心脏用药：抗心

11、律失常、抗心绞痛、强心药等。（三）药物与作用靶标结合的化学本质（药物与生物大分子）共价键键合类型不可逆的结合形式。多发生在化学治疗药物的作用机制上（比如烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性）。非共价键键合类型 （较抽象，掌握各个要点）可逆的结合形式。键合形式有：力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力。（1）氢键：分子中含有孤对电子的O、N、S等原子 和 与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键；键能较弱，约为共价键1/10。（了解）特点：最常见的非共价形式，最基本化学键合形式受体或供体：羰基、羟基、巯基、氨基等药物自 子间/分子

12、内氢键：水杨酸甲酯（分子内氢键），用于肌肉疼痛。对羟基苯甲酸甲酯无，则抑菌。（2）离子-偶极/偶极-偶极：碳原子和其他电负性较大的原子（N、O、S、卤素）成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。（了解）药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用。特点：比静电作用弱很多；常见于羰基类（乙酰胆碱与受体）（3）电荷转移复合物：缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体相结合时，电子将在两者之间转移。实质是分子间的偶极-偶极相互作用。电子供给体：烯烃、炔烃或密度不均，既是供体又是受体），或含弱酸性质子的化合物（某些杂

13、环电举例：氯喹到疟原虫DNA碱基对间形成（4）疏水性相互作用：药物和生物大分子中非极性链部分亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。（了解）（5）引力：来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引；暂时偶极来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分布。特点：非共价键键合方式中最弱的；随着分子间的距离缩短而加强。键合作用最终目的：降低药物与生物大分子复合物的能量，增加稳定性，发挥药理活性。（四）药物性特征及其对药物作用的影响（例子是考点）对应异构体：理化性质相似，旋光性有差别；有时生物活性、代谢、毒副作用有区别。1.对映异

14、构体之间具有等同的药理活性和强度此类药物手性中心不涉及活性中心，属静态手性类药物。对映异构体之间药理活性相同，但强弱不同举例：氯苯（右旋左旋）；芳基烷酸类抗炎药如：萘普生（S）-（+）（R）-（-），且R 型体内可转化为S型。对映异构体中一个有活性，一个没有活性举例：L-甲基多巴；（S）-氨己烯酸可逆性抑制剂 咪唑环、吡啶环（与血红素 离子螯合）酮康唑不可逆性抑制烯烃、炔烃、呋喃、噻吩、肼异烟肼剂类不可逆抑制苯并二噁烷、胺类（转化为亚硝基，与血红素 离子螯合）地尔硫（ 卓）、丙咪嗪、尼卡地平剂4.对映异构体之间产生相反的活性对受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起

15、拮抗剂的作用。5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性举例：右丙氧芬（镇痛）（镇咳）；右美沙芬（镇咳）（镇痛）；奎宁（抗疟）（抗心律失常）。6.一种对映体具有药理活性，另一对映体具性作用顺口：捋清没（米），41座 第三节 药物化学结构与药物代谢药物代谢：通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再排泄至体外的过程。一、药物结构与第I相生物转化的规律（较抽象，要点）1.含的药物氧化代谢规则：含药物的氧化是以生成酚的代谢产物为主供电子取代基促进反应进行，生成酚羟基位置在取代基的对位或邻位。吸电子基则削弱反应进行，生成酚羟基在间位。通常发生在位阻较小的部位。如果药物分子中含有两个时，一般

16、只有一个发生氧化代谢。羟基化反应还受异构体的影响：S-（-）的主要代谢产物是7-羟基化物，而的R-（+）-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原化合物。 2.烯烃和炔烃的药物氧化烯烃化合物：也会被代谢生成环氧化合物，环氧化合物可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和作用。（理解）炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。3.含饱和碳原子的药物氧化增加一个羟基长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为-

17、第相生物转化（官体内酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药能团化反应）物分子出极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基）第相生物将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽）经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物药物对映体/药理作用对映体/相反作用（S）-体，安眠镇痛（R）-体，术后幻觉乙胺丁醇（D）-体，抗结核（L）-体，活性弱，毒性强青霉胺（-）-体，免疫抑制，抗风湿（+）-体，四咪唑（S）-体，广谱驱虫药（R）-体，（S）-体，抗忧郁（R）-体，细胞毒作用左旋多巴（S）-体，抗震颤麻痹（R）-体，竞争性拮抗剂

18、药物对映体/药理作用对映体/相反作用那朵（+）/阿片受体激动药，镇痛作用（-）/阿片受体拮抗药扎考必利（R）/5-HT3受体拮抗药，抗（S）/5-HT3受体激动药依托唑啉（-）/利尿（+）/抗利尿异丙肾上腺素（R）/-受体激动作用（S）/-受体拮抗作用氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称-1氧化。除了-和-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时（如羰基的-碳原子、的苄位碳原子及双键的-碳原子），由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳

19、原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于会进一步脱氢氧化生成羧酸，会进一步氧化生成酮。4.含卤素的药物主要脱卤素A.体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外；B.其余的在体内经氧化脱卤素（卤代烃最常见）反应和还原脱卤素反应进行代谢。氧化脱卤素：CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、 酮、酰卤和羰酰卤化物）。规则：被代谢的分子中至少有一个卤素和一个-氢原子；卤越多越易代谢：偕三卤代烃（氯仿），比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢。举例：抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产

20、生毒性的主要根源。5.胺类药物氧化或脱氨基/烷基主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。（1）N-脱烷基化和氧化脱氨：条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子）N-脱烷基化代谢是此类药物主要和重要的代谢途径之一叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。？举例：的代谢，两条途径，代谢产物无活性特点：N-脱烷基化的基团甲基、乙基、丙基、异丙基、基团。体积越小，越易脱去；反应速度：叔胺仲胺（利多卡因）。、烯丙基和苄基，及其他含-氢原子（2）N-氧化反应：胺类体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物主要是叔

21、胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺较少。伯胺和仲胺结构中如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。（了解）6.含氧的药物含氧药物主要有：醚类、醇类、酮类和羧酸类。（1）醚类药物：在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。大部分是芳香醚：可待因、吲哚美辛、多巴胺、非那西汀等。技巧：可多饮维C特点：烷基链越长，分支越多，O-脱烷基化速度越慢；较长的碳链还会发生-和-1氧化。（2）醇和醛的氧化：醇在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。醛（不稳定）羧酸；几乎没有含醛基的药物。酮，或与一样不经氧化直接排泄。特点：醇脱氢酶是双功能酶，较高 （约

22、 10）下有利于醇的氧化；较低 （约 7）下有利于醛的还原（比例很少）； 、伯胺代谢生成醛是药物毒性根源；处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛、羧酸代谢物（比如甲芬那酸）（3）酮的还原：在酮还原酶的作用，生成脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，有其他手性中心存在亦是如此。专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型，即使举例：镇痛药S-（+）-经代谢后生成3S，6S-（-）-美沙醇。7.含硫的药物含硫药物主要有：硫醚、含硫羰基、亚砜和砜类。（1）硫醚的S-脱烷基：氧化巯基和羰基化合物（2）硫醚的S-氧化反应：在生成砜单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化（3）硫羰

23、基的氧化脱硫代谢：碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。举例：如硫喷妥经氧化脱硫生成戊妥。（4）亚砜类的代谢：亚砜氧化成砜；亚砜还原成硫醚。（举例：前药舒林酸的代谢）8.硝基的还原：-NO2 -NH2芳香族硝基可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化，还原生成芳香胺基。还原过程包含：亚硝基、羟胺等中间步骤。其中羟胺（-NH-OH）毒性大，可长期使用会引起高铁血红蛋白症，就是因为中间产物苯基羟胺所致）和产生细胞毒性（9.酯和酰胺类药物水解酯和酰胺类药物，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸、醇或胺。水解条件：酯酶、酰胺酶 或 酸碱条件下。特点： 酰胺比酯更稳定而难以水解：胺在体内水解速度比慢。酰胺也可N-氧化为羟胺（毒性高）：非那西汀毒性来自其N-羟基化代谢物（已淘汰）。酯酶和酰胺酶的水解也有专一性：丙胺卡因在体内只有R-（-）异构体被水解。执业药师资料需要的联系号邻甲苯胺N-氧化物，引起高铁血红蛋白症的，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用二、药物结构与第相生物转化的规律药物或其代谢物中被结合的基团通常是：羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。内源性的极性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽1.与葡萄糖醛酸的结合反应药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含