药物代谢动力学分析

1、药物代谢动力学分析2第一节 药物分子的跨膜运动 生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。 药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时都要通过各种细胞膜(生物膜，有的是 具有单层结构的膜（小肠）， 具有多层结构的膜（皮肤）。3简单扩散载体转运 主动转运 易化扩散一、 药物跨膜转运的类型：4 （一）滤过（ 被动转运）又称水溶扩散 （二）简单扩散 (simplee diffusion) 又称脂溶扩散(1ipiddiffusion) （三）载体转运: 有主动转运和易化扩散两种方式。 （四）膜动转运56二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液酸碱度分

2、子（非解离型） 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜的分子多，通过膜的药物越多 离子（解离型） 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物少，难以扩散。 因而被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障(ion trapping)。7弱 酸 性 药：HAH+ + AKaKa =H+AHAlogKa = log H+ log AHA-logKa =- log H+- log AHApKa= -logKapH = -logH+pKa = pH - logAHApH - pKa = log HAA pH-pKa 10=AHA解离型未解离型8弱 碱 性 药：BH+H+ + BKaKa =H+BBH+l

3、ogKa = log H+ log BBH+-logKa =- log H+- log BBH+pKa = pH - logBBH+pKa - pH = log BBH+ pKa -pH 10=BH+B解离型未解离型NH4+ H+ + NH39解离度对药物吸收的影响： （1）弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。 如阿司匹林 （2）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为弱碱，pKa为6.6， （3） 强酸、强碱，以及极性强的季铵盐，可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。pH = pKa 50% 解离10（二）Fick定律细胞膜面积、血流速度

4、、 pH、药浓度差、药物脂溶度等11第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption)药物从用药部位进入血液循环的过程 （一）胃肠道给药 首关消除(first pass elimination) 胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 选择性小肠 100 12（二）吸入（ 呼吸道给药） 肺泡表面积大(达200m2)），鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂（三）局部用药 经皮(transdermal)给药可把药物制成贴皮剂，如硝酸甘油贴皮剂（四）舌下给药（五）注射给药13二、分布(distribution)及影响因素 药物吸收后，通过各种生理屏障,经

5、血液转运到组织器官的过程称分布。（一）血浆蛋白结合率 D + P DP 竞争置换 结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2%影响：药动学 药效学1415 （二） 局部器官血流量 硫喷妥钠 再分布（三） 组织的亲和力 （四）体液pH和药物的解离度 16 解 脂 透 吸 扩 细 细 尿排 离 溶 过 收 散 胞 胞 出量 度 性 膜 力 内 外弱酸药 酸 碱 弱碱药 碱 酸 体液pH对药物解离度影响作用17（五）. 体内屏障 1、血脑屏障（BBB）血-脑、血-脑脊液脑脊液-脑 三种屏障的总称18 药理学意义 大分子、脂溶度低、DP、解离型药物不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高。例如磺胺

6、嘧啶治疗脑膜炎 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效 2、胎盘屏障(placenta barrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障， 3、血眼屏障;吸收入血的药物在房水、晶体、玻璃体的浓度明显低于血浓度， 19三、药物代谢 （drug metabolism）（一）药物代谢意义： 转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除(elimination)。 由活性药物转化为无活性的代谢物，称代谢灭活 由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，称代谢活化 毒性增加（致畸、突变、癌） 2021（二）药物代谢部位 主要部位：肝脏 微粒体 主要酶系：细胞色素P450酶系统（c

7、ytochrome P450 enzymatic system）临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂药物相互作用22（三）药物代谢步骤：药物代谢多数药物发生在吸收之后、排泄之前1、I相反应（Phase I）包括 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH ) 极性增加2、II相反应（Phase II）： 主要与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，极性进一步增加。23细胞色素P-450 单氧化酶系24 （四）药物代谢酶的诱导与抑制 肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变（）。 (1)酶的诱导与酶诱导剂： 如苯妥英、保泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(ri

8、fampicin)、乙醇等反复应用而被诱导，导致酶活性增高。 自身诱导的临床意义？ 2526（2）酶抑制剂 有些药物可抑制 CYP450酶活性，使肝药酶或降解减慢，使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂 酶抑制剂：氯霉素 与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，疗效增强或出现毒性反应。272829 四、排泄(excretion) （一）肾脏排泄 滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度及血浆蛋白结合率2肾小管分泌 经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制，丙磺舒和青霉素3、肾小管重吸收 尿液pH 碱化尿液使酸性药物重吸收 酸化尿液使碱性药物重吸收 30图2-3 尿液酸

9、碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响31（二）消化道 胆汁排泄 肝肠循环(hepatoenteral circulation)。 在胆道引流病人，药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等（三）其他途径排泄 乳汁 挥发性药物的主要排泄途径是肺 药物也可自唾液（甲硝唑）、汗液、粪32血 浆游离型 药物结合型药物代谢产物储 存作 用 部 位分布分布肾肝吸 收重吸收胆肠排出排出转运主被33第三节 房室模型 compartment model 药物转运迅速应用房室模型能分析药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态过程 在多数情况下药物可进出房室故称开放性房室模型系统（一室、二室）。 若转运到周边室的速率过程仍有较明显的快慢之分，就成为三室模型。3435一室模型将机体视为一个均匀的系统，药物进入机体即迅速分布，瞬间达到平衡。 只有一个中央室因为分布迅速，只考虑消除消除呈线性3637 属于开放性二室模型的药物，静脉注射药物的时量（对数标尺）关系并非直线， 早期