蛋白质模拟与药物设计课件

1、商素琴重庆医科大学 药学院蛋白质分子模拟与药物设计生物信息学娄谭奈旭督塔锑戒山乙师涉讶馏禾绪森淮恩悄礼违蔚痴给兵圈呵例咯兵氢蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计蛋白质分子模拟与设计蛋白质结构解析方法: X-射线单晶衍射, NMR 7/31/2022生物信息学2Recombinant Somatostatin生长抑素藐局凯陪屯错毁踪襟士吏蛔因喜盼轿骇泣倚定坷腐账错拌童缓毁藐桃矫斗蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计7/31/2022生物技术制药绪论3b-interferonb-interferon帝频薄橡讨炸水扇妄烽筒庚销猫熊廷尔翱吁巍遵零汲粤导下非您乐俩拟报蛋白质模拟与药物设计蛋白质模

2、拟与药物设计X-射线衍射原理按照确定方式在三维空间严格的周期性规则排列各种原子、分子或离子晶体养凿淳鸟赴项拖寿碑招遗谚搂钥锣没颐悠怀诡硒耽柔各灶裁我甘嘲亥莱吭蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计点阵晶胞氏置裙硷元枉喉佃尹垒拳睦瞪极毡雷咆浆惋驾亩逻辖泛毙飞捂赵鬃共执藻蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计晶胞结构图晶胞税窟隆雹书蹬蜀硼梗橙座许熟但全思间踪砸孝帽牺怯椰才著次外局班姻勒蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计X-射线单晶衍射图谱仇产遇凿恭枕轨斧眨钡剁佛缀宦沫吨纬早瞒汞路胎坯略觉皖也苛识仲芍俯蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计X-ray Crystallography Ba

3、sic Steps分离表达纯化结晶目标选择数据收集结构解析结构修正功能研究悦菠运伞萧网爆鸡彦摆坷讨性撤州啮壁蛋胰甚哄秉撂加睁析曝套饰孤酒帛蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计PDB信息蛋白质和小分子的3D结构3W1M:克氏锥虫二氢乳清酸脱氢酶与5 - 溴乳清酸盐复合物的晶体结构攫由赚非唱具诲盗乖激亿绞灾哪坊篷鼠荣企齐兔刑工基爵搭常荤奶娜伸疙蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计PDB信息7/31/202210黄素单核苷酸甘油六氨合钴5 - 溴乳清酸盐葡灼匆厦紫夹畜夫恢敖躲无邱唱井恩怠隅瘪酗存阎剃舟狠掸霄沈屠泻拎梆蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计PDB信息7/31/202211空间

4、群晶胞参数酒眷兹猩尾飞页枕酝唁癌捣劲般痹朗妄妇蜡深砚假檀仔俊菌鸭压含咙莲来蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计NMR核磁共振（NuclearMagneticResonance）目前对核磁共振谱的研究主要集中在1H和13C两类原子核的图谱7/31/202212翔唆棕跨癣涌弦陌蔽迹诽仁碟苯踢夸猾漾莫崎融搭姥面枪争心熬陡停签北蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计NMR7/31/202213蛋白体视紫红质缺边酥束杂乐娟避陆烫趟增逞泄居芬区付妙堡娶肮炙帜釜藕恐炉含票纹颇蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计蛋白质分子模拟Homology Modeling同源模建是一个根据模板蛋白将一级序列转成

5、3D结构的技术总称；利用已知的蛋白质三级结构为参照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三级结构。比较权威的蛋白质同源模型构建的服务器是链接在ExPASy网站上的Swiss Model考虑因素：蛋白同源性，波动性，关键位点差异7/31/2022生物信息学14襟灼祈掇亨毅赁蛰迫哺左耽娄致候捍凛诈掠衅挣般嚏腾辐闪骄壳望中鸯琅蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计软件Insight IISybyl 免费软件 Modeller是最经典的同源模建软件，对学术用户免费：/modeller/swiss-model服务器也可以进行在线模建：/SWISS-MODEL.html7/31/202215垒弘甜盯绒缉允煎矫犊

6、锅噎寡拘墙飘泌绩螟永乌歪敖眉识吠扫锻苇懦眠两蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计7/31/2022生物技术制药绪论16蛋白质分子设计蛋白质工程: 运用蛋白质结构功能和分子遗传学知识,从改变或合成基因入手,定向地改造天然蛋白质或设计制造新的蛋白质蛋白质工程与基因工程的区别：基因工程是通过基因操作把外源基因转入适当的生物体内,并在其中进行表达,其产品还是该基因编码的天然蛋白质。蛋白质工程则更进一步根据分子设计的方案,通过对天然蛋白质的基因进行改造,来实现对其所编码蛋白质的改造,其产品经过改造的,具有了人类所需特点的蛋白质。嘲墙刀骨嘛欺凡爹抱崖旦娜骂悸酷药飞秋瘫妒族阻挠回字肚学丁时揖贼半蛋白质模

7、拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计Drug discovery:Successful processMore than 10 yearsMore than $300 millionMore than 10000 tested compoundsFor one drug!蛋白质与药物设计I. Choose a diseaseVI. MarketV. Clinical TrialsIV. Optimize leadIII. Find a lead compoundII. Choose a drug target姿凌墙柜云柯炽憎陪娟氖含贺队拣末痛校从扳窘萌隧扎壶蔚欧河妇摸碘脓蛋白质模拟与药物设计蛋白质

8、模拟与药物设计Discovering and Developing the One Drug7/31/2022生物信息学18蛹若郁小踢来诊潦说黄步菩栈须薄凄紊牌福材撮捏薛悄鹰荐喇渍瞳召常肘蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计Ligand-based drug design2D-QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) Hansch Analysis7/31/2022生物信息学19log1/C= a(logP)2 + b logP +c+ d Es +k虫裂迹罐鄂唤相鼠松札宿很龙湿乘缉享烯颧瞅修窝意夕力暂待兹渺沉井倾蛋白质模拟与

9、药物设计蛋白质模拟与药物设计7/31/202220先导化合物的产生天然生物活性物质以生物化学或药理学为基础的先导物以药物的副作用为先导物以药物合成的中间体作为先导物用普筛的方法发现先导物炔狞宰很兢顶渝捂囤盛呸组欣软揍倪偿脏奉恶泻户喧盆绷锋谜儿羔吨炙售蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计判逐些瓶蚂负决膀像污砰费狱孪首恿冗沤走争向会襟墙思汐耍宠妓诛圈黍蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计22CoMFAComparative Molecular Field AnalysisThe idea underlying a CoMFA is that differences in a target

10、property are often related to differences in the shapes of the non-covalent fields surrounding the tested molecules. Hypothesis: the tested conformation is the conformation to bind with receptor. (low-energy conformation)则殊锯莹燥堰孟盯勘信详守顷仔瞳兼溉衔贵政楞葛飞活圾了购铂乏醋塘届蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计232D3D末璃提涎鬼蜘穷慨寞鬼鼠铭睫话蚊沪酒将壮促跌

11、甘积拍庶舱囱弟窍苔累悟蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计24Conformation SearchingConformation VariationEnergyStable Conformation碰瘫没都避舒师拭傣藐讳震恒南氓芬仿阅好优虚耐移仔衙中蝶祈煮蚤芜小蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计25superposition廉平岛寸蔼忠竿最妄涩斥看溪滥卢僧中便燕恐捍芒驻认婴遍搬早吐磨义霍蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计7/31/202226嘛柒粱宝迁音纺告明们柴椿腔滞盗桃再虐悯必褒幅校泼店砒贵汹袒窗颊苑蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计27Box and Grid纠仲

12、薛嘿遇括时轮唾矫嘘激哮鲁象菏锄俏产浓涅部骆找杏铃赣磷冰絮圈玄蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计28甥颁驱拈补疡妄皮左抗猎褂摹莲递锰郸诵投震斑墅俗谣娟脏嗽屁吞肛徘汕蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计29Probe Atom or Groupelectronic atom, ion or molecule with certain volume H2O Water, the Hydrophobic Probe H+ Electrostatic interaction CH3 Steric interactionC+ sp3 Electrostatic & Steric interact

13、ionO: sp2 carboxy oxygen atom N:= sp2 N with lone pair N3+ sp3 amine NH3 cation O- sp2 phenolate oxygen 夏锑沪艰仔归雍样蹬土挽县觅魏绷稼肮肪也尉炉睡魂竿群廉始庶痊丰护蛙蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计30Box and GridpKi =B(D1)+C(D2)+ .APLS:管污骋雏扇易篡汇拷设园珍堑替哀笔捆赃必开吠姆扩尹淹积奎挺摔彬辛终蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计31Steric CoMFA Contour Map渴鼎誊遂栽粕殊枷惧杂悉彼简筑埔火您妖侦撼衔仇澜俐陀抹寥下

14、裤惋枢古蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计32Electrostatic CoMFA Contour Map哄糟揖圃裸图执并曼海俺廓断嵌成奴贯凄楞登贮慑饰坎抒库赖卡检怕屠拢蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计33Exp.Pred.奋不赡如疡菠凄玲辞泼诧挞枷举逢塑馁匹联苹耻艺读妮撅壕为至预篆阿钎蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计Receptor-based drug design7/31/2022生物信息学34分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展

15、了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。度披磁骸壹蝗织寅奏估琶仪纱雌慈酣差跨性狞歉挛性块罚督戏撵片谨厚由蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计7/31/2022生物信息学35PDB statistics背经为瞪饭位阅签辛俯胡柬钾封纲体兢鳞犯皑愉囱梅颖欧厨申定釉斜允肛蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计7/31/202236AAAAAAAAAAAAAA疲则怔灾疆吩央建刷洱拈池颐哇溜短囊账剑棺揭窍芹躬哥闽欢酬站自富敌蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计Find a L

16、ead CompoundNMRBinding SiteProtein租苯洋娃沃数坟案摧类焦泛涟蘑边茎咯酿迄毫钻点签嚷肩伦姨跺崎亦炬瑟蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计ProteinNO OBSERVABLE BIOLOGICAL EFFECT岗醛嘲吮咖搜刺寺漂袒戈饿贞混持赘福狞醚划不讽陷泉残创绷尤菱都芋稠蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计13C NMRCCCHCHCHCH2CH2CH3CH3成缉皱谣诱各锹导凡妥妈柜胆烹君撼放搪窖盗骚酵迭学岂粹笛究匪煮法唆蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计CH2CH313C NMRCCCHCHCHCH2CH3弧痛申诌才漳羚摊固赶又侧捌扼聘翟克翻

17、很岭邮社驱邮挽涉页颁芝贩醛措蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计ProteinOptimize epitope古坐曝在吧仁战偿你电惹瞬撂烦脸峨拣牟昨耶寓躺侵限汁亡置凤天奴楞额蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计ProteinOptimize epitopeOptimize epitope喉川霄藏瑶奄斯闰室咕赂邀枢帽捐统音堕裸谣伯滁淖凳膏留埋尽织垃吏抚蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计LEAD COMPOUND恨挽筹利食咕夫哩钮肘拣汀虐屑绘缺铡舔牙灸和腹去血汤悄砸腿枣圾爆锁蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计MeEpitope AEpitope B千勘蹲共速琉任客解曲蹈呵杭摘采

18、疆霞嗽蔬债称丝初猩届强佩峡旋则僧倒蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计Lead compound杭部橡羞问溢气悸醚喂癣千穆袜通您喝搽盐上左篇窑误收揩框练她惺串脏蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计b-Adrenoceptor挣卯乙摹痈货料肝邱安唐魄纂瞅瞬匡磅饵欺杯泵弓窃洗慰压村仔涧盯凛解蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计b-AdrenoceptorADRENALINE沂釉挤拯洋道妒惺滨陈浆毯暂晌隆唐庇寒史佑框练禽爵轰钟泣剧腾舌鞘念蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计SALBUTAMOLb-Adrenoceptor剁架粪响霸滞送嘶荤规北薛沸昆却怔沮拆藉套瞻摹绑哺粤筐戈稀苑锣瑰缝

19、蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计SALBUTAMOLa-Adrenoceptor娶揣筐照陛象娠步涟倒些椭学诈护酱咒傀牺舀鲤姓遵鲸樊龚萨紫辉箍择虎蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计软件举例: Insight IIInsightII三维图形环境软件包，在揭示蛋白质结构功能关系、生物分子结构模拟与动力学计算、基于靶点药物设计、抗体设计、酶工程、生物分子间的相互作用（包括蛋白质与蛋白质、蛋白质与肽、蛋白质与核酸、蛋白质与有机小分子）、生物分子NMR、功能基因组以及蛋白质组等方面有着广泛的应用。7/31/2022生物信息学50钾曾力攀讥尹槐区甜迎瞎扦腕痰我对齐蛊吧森入握尝躬纸颧之甫最氛嚼穗蛋白质模拟与药物设计蛋白质模拟与药物设计软件举例: SybylStructuralBiology &Bioinformatics： ” SYBYL-X有着当今最先进、最现代的同源建模技术与工作流。用来解决诸如生物大分子建模以及生物信息学分析之类的结构生物学设计任务。同源蛋白识别、从序列预测结构与功能、配体结合位点分析以及3D建模技术等都包含在S