原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状

1、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状1原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis;PBC)自身免疫性、慢性进行性、胆汁淤积性肝病特征是肝内小叶间胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑状坏死，最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭。2流行病学少见病好发于40岁以上的中年女性，男性仅占10%。不同国家或地区发病率差异很大。 加拿大 22/100万 瑞典 128151/100万 澳大利亚 19/100万 英国 153251/100万 亚洲、非洲流行情况不详，一般为低流行区，有一定的家庭聚集性，基因因素与PB

2、C易感性有关。 3病 因1.感染：某些隐匿性或持续性感染因子在参与免疫损伤中可能起一定作用。如与人线粒体有共同抗原簇的大肠杆菌。2.药物与毒物：有机砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睾丸酮、类固醇类避孕药等，可引起肝内胆汁淤积和小胆管损伤。3.环境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍关注， TNF基因的多态性，HLA基因的多态性。 4发病机制免疫损伤 1.细胞免疫：大肠杆菌R型（脂多糖、磷脂A变异） 干扰免疫耐受 抗线粒体抗体（AMA） 激活T细胞（CD4+，CD8 + ） 启动小胆管及肝细胞的免疫损伤。 2.体液免疫：PBC患者血清中可检出高滴度的循环免

3、疫复合物，其中有特异性线粒体抗原（M2）、抗线粒体抗体（AMA2）等。 疏水性胆汁酸的毒性作用 亲水性胆汁酸：熊去氧胆汁酸（UDCA）3%，不溶解膜脂类 疏水性胆汁酸：脱氧胆汁酸（DCA）、鹅脱氧胆汁酸（CDCA）占5% 。具有表面活性分子，高亲脂性，溶解、损伤生物膜。5病 理 根据PBC不同阶段的组织学变化，可分为4期 1期：胆管炎性损伤期 2期：胆管增殖期 3期：瘢痕形成期 4期：肝硬化期678原发性胆汁性肝硬化的肝活检，铜的特染。910临床表现一、临床症状和体征临床表现轻重程度差异很大:约25%以上的PBC患者无症状，多于体检或普查筛选时被发现，仅表现为高滴度（1：40）的AMA。其临床

4、前期约经数月数年，然后才出现临床症状及淤胆性肝功能试验异常。11 有症状的PBC患者的主要临床症候：乏力 最常见 2/3，一经出现，常持续存在。 瘙痒 出现早，最常见，先于黄疸 数月数年，6585%与淤胆 程度无关，淤胆进展至肝衰竭时，瘙痒反而减轻或消失。 血清胆汁酸盐浓度与瘙痒程度无相关性，与阿片能神经传递增强有关。12 2.黄疸 早期轻或无，或时有时无，病情进展时，黄疸呈进行性加重，重度黄疸（TBil 170umol/L）时已属晚期。 3.黄色瘤 胆固醇排泄障碍返流入血，使血中含量明显升高，被组织细胞吞噬沉积而形成，在皮肤表面呈平坦隆起或结节状。131415 4.肝脏肿大 5.门脉高压症

5、6.其它：VitA、VitD、VitK吸收障碍引起相应的症状。16二.实验室检查（一）生化检查 1.血清碱性磷酸酶（ALP） 特征性的酶学异常，均显著升高。但AMA 1：40时，而ALP正常时并不能排除PBC。 2.ALT、AST 轻度升高，升高至200300u/L时，应考虑是否同时存在病毒性肝炎或药物所致的肝损害。 3.高胆红素血症 随病情进展而升高。 4.高胆固醇血症 晚期可下降。 5.血清胆汁酸升高，可升高1020倍17（二）免疫学检查 IgM 升高 7080% IgG 正常或轻度升高 补体C4 下降 AMA 阳性率8096% AMA-M2 阳性率100% 其它自身抗体，如ANA、ASM

6、、ANCA等阳性率不高181920（三）影像学检查 对PBC诊断无价值，主要用于排除肝外胆管梗阻。21PBC的诊断下列诊断条件可供参考： 1.AMA阳性，滴度1：40 ；如 AMA-M2 阳性，滴度1：40 可确诊。 2.淤胆性肝功能试验异常，特别是ALP明显升高，排除其它肝内、外淤胆性疾病者。 3.肝活组织检查 符合PBC诊断：小胆管炎症损伤、增生，后期消失；常见肉芽肿。 中年以上女性，具备以上3条者可以确诊；具备以上任何2条者，在排除其它疾病基础上可以拟诊；仅具备AMA（+）应高度疑诊本病，并定期随访观察。22美国肝病学会2000年发表的PBC诊断程序：1.对ALP升高且无其它解释（B超检

7、查胆道系统正常）者，应测AMA；2.如有胆汁淤积的生化改变（ALP、r-GT生高）且无其它解释，同时AMA1：40 ，则诊断PBC有把握。3.如血清AMA1：40 ，但ALP正常，则应每年复查之。4.对于ALP升高且无其它解释者，如AMA(-),则应做ANA、ASM、免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。23鉴别诊断1.肝外胆管梗阻2.原发性硬化性胆管炎 男性 AMA极少阳性 ERCP可确定诊断。3.自身免疫性肝炎（AIH） 二者可出现类似的临床表现，并可伴肝外其它自身免疫病。但其组织病理与PBC不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，且AMA阴性而ANA及抗平滑肌抗体（ASM）阳性，且对皮质激素反

8、应较好。4.药物性肝损害造成胆汁淤积 有服肝损性药物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪类、磺胺类、克拉维酸、红霉素等）多出现在服药46周，停药可缓解。24PBC的治疗一.一般治疗 （一）调整饮食，低脂，高糖，高蛋白 （二）补充脂溶性维生素 A、D、E、K （三）瘙痒的治疗 1.消胆胺 阴离子树脂，其氯化物与肠腔中胆酸盐交换，结合形成不可溶性复合物，排出体外。服药一周后开始见效。有恶心呕吐、脂肪泻等副作用。 2.利福平 300600mg/d 分次口服 3.阿片受体拮抗剂：纳洛酮（Naloxone）可使迅速缓解。Nalmefene可口服，能明显缓解瘙痒。 25 （四）防治骨病 1.常规补VitD、钙 2.

9、有机二磷酸盐化合物，如羟乙二磷酸，抑制破骨细胞介导的骨质吸收。 3.绝经期妇女可行雌激素替代治疗。26 二.药物治疗 熊去氧胆酸（UDCA） 一线用药，疗效较为肯定。期效果好，期较差。 27282930313233PBC的药物治疗比较 药名 疗效 副反应皮质激素 可能 +硫唑嘌呤 甚微 环孢菌素 无效 +D-青霉胺 无效 +秋水仙碱 甚微 0熊去氧胆酸 肯定 034PBC的自然病程和预后 AMA+，肝功正常，无症状 80%病人数月数年 AMA+，肝功异常，无症状 40%病人于6年，75%病人于10年 AMA+，肝功异常，有症状 50%病人于5年 并发症/需肝移植/肝衰竭死亡35原发性硬化性胆管

10、炎（Primary sclerosing cholangitis;PSC) 原因不明的慢性淤胆性疾病，其特征为肝内、外胆管弥漫性狭窄，引起胆管闭塞，胆汁性肝硬化，门脉高压，最终进展至肝衰竭。36PSC的流行病学发病年龄：任何年龄，45岁者占6070%男女比例：3：1发病率：无确切资料，在溃疡性结肠炎（CUC）中，PSC的发病率为2.457.5%，在美国CUC：40225/10万，因而PSC应：27/10万。5070%PSC伴有IBD，因而PSC的发病率还可能更高。37PSC的病因及发病机制 确切病因不明，与基因易感性关系密切，易感性的相关基因主要为HLA-B8、HLA-DR3，二者为自身免疫疾

11、病的基因，其体液免疫和细胞免疫均异常，这提示PSC是由自身免疫介导的肝内、外胆管损伤。38病 理 一.肝内、外胆管的改变 （一）肝外胆管 纤维增生，瘢痕形成，管壁增厚，在胆道周围有炎细胞浸润。 （二）肝内胆管 1.肝内大胆管的改变 组织学上与肝外胆管所见相似，胆管呈节段性纤维化，狭窄与扩张交替出现，造影呈串珠样改变。 2.肝内小胆管的改变 汇管区胆管增生，有的汇管区胆管减少，伴有纤维性胆管炎、胆管周围炎，少数胆管转化为一条实心的纤维索。39原发性硬化性胆管炎，汇管区的显微镜下表现，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周围洋葱样纤维化改变。40 二.肝实质细胞的改变 早期病变仅限于胆管，不累及肝实

12、质，随着疾病的进展，在中晚期可分别出现碎屑样坏死，桥样坏死。肝实质的改变不是PSC的诊断依据。41原发性硬化性胆管炎，造影显示肝门部胆管狭窄闭塞42原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管较为僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠状”改变，左肝内胆管未显影。43临床表现（一）隐匿性 起病隐匿，大多无症状，仅在体检时发现ALP升高。或首先出现IBD才疑诊本病。无症状者无体征。（二）慢性胆汁淤积的表现 出现慢性淤胆者，大多已有胆道狭窄或肝硬化。常有乏力、体重减轻、瘙痒、黄疸。黄疸呈波动性，反复发作。发热：高、低、寒战。腹痛：反复发作的右上腹痛，酷似胆石症。体征：肝大（55%），脾大（35%），黄疸（45%）、高度色

13、素沉着（25%），表皮脱落（25）。并可有脂肪泻、骨质疏松症、脂溶性维生素缺乏症。（三）不典型表现 少数PSC症状不典型，临床表现和实验室检查均似自身免疫性肝炎，仅影像学不同。44实验室检查（一）生化 1.ALP 早期及进展期升高，晚期可正常。 2.ALT、AST 轻度升高，一级3倍，部分小儿可达五倍。 3.TBil 升高、波动。DBil占70%。胆汁酸升高。 4.胆固醇明显升高。（二）免疫学 1.高r-球蛋白血症 30%，其中4050%以IgM为主。 2.非特异性自身抗体 ANA：6% ， ASM：11% ，AMA5%。 3.血清抗嗜中性粒细胞核周胞质抗体（PANCA）阳性率80%。 45放

14、射学检查 ERCP PTC：胆道系统呈多性狭窄，累及肝内、外，呈节段性串珠状排列。胆囊及胆囊管受累占15%。46原发性硬化性胆管炎，显示肝胆管形态僵硬，管壁毛糙呈“锯齿状”，右肝管见一显著狭窄，右肝内胆管有多发狭窄，无明显扩张，左侧肝内胆管未显影。47原发性硬化性胆管炎，胆管结石。胆管像显示胆管壁不规整，以肝内为甚，走形僵硬，见多发狭窄，肝内、外胆管内可见充盈缺损影。48原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外胆管管壁粗糙呈“锯齿状”，肝内胆管纤细，管壁欠光滑；胰管明显扩张，分支呈不规则扩张。49原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管结石，胆胰管合流异常。肝内外胆管管壁不光整，可见多发狭窄，肝

15、内胆管粗细不均，左肝内胆管内隐约见充盈缺损影；胆胰管共同通道长达20mm。50原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。造影见肝内、外胆管纤细僵硬，呈“火柴棒样”改变；胰管走形僵硬，分支胰管扩张。51诊 断PSC 诊 断 标 准52此外，应与其它淤胆性疾病相鉴别：PBC、药物性淤胆、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。53治 疗 一.胆汁淤积及肝功能不全的治疗 1.支持疗法 2.调节饮食 低脂、高糖、高蛋白 3.瘙痒 消胆胺 UDCA 纳络酮等 4.脂肪泻 补充胰酶，调整肠道菌群。 5.利胆 UDCA 1315mg/Kgd 口服 机制（1）取代毒性胆汁酸 （2）保护肝细胞 （3）利胆活性高 （4）有免疫调节作用。54 二.免疫抑制剂及抗纤维化 1.皮质激素 2.硫唑嘌呤 3.环孢菌素 4.他克莫司（Tacrolimus） 疗效有待进一步确定。 5.D-青霉胺 无效，副作用大，现已不用。 6.秋水仙碱 7.基因治疗、中医中药55 三 .胆管狭窄及胆石症的治疗 1.气囊扩张 在ERCP、PTC引导下，50%PSC扩张后，症状