胰岛素及其他降血糖药

1、胰岛素及其他降血糖药目 的 要 求掌握： 胰岛素的药理作用、适应症及不良反应； 常用抗糖尿病药物的分类； 各代表药物的药理作用及应用。熟悉：各类代表药物的作用机制。 了解：新型降血糖药物的作用及应用。 糖尿病（diabetes mellitus, DM） 一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。 导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。 会引起心、脑、肾、神经、血管等组织结构和功能的异常，甚至会造成器官功能衰竭而危及生命。 诊断：空腹血浆葡萄糖7.0mmol/L 近年来，糖尿病患病率显著提高，在发展中国家表现更为突出。据WHO估计

2、，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到2025年将增加到3亿。 糖尿病最多的国家是印度，其次是中国，第三是美国(6%)。发病率最高的是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上的人群几乎2个人就有1人患糖尿病。糖尿病分类型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 该型病情重、发病急、有酮症倾向； 年龄主要是幼年及青少年，较瘦小。 患者胰岛B细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏。 1. 免疫介导糖尿病 本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤而引起。 2. 特发性糖

3、尿病 较少见，具有1型糖尿病表现而无明显病因学发现,始终没有自身免疫反应的证据，胰岛素缺乏的表现明显，可频发酮症酸中毒。一、 1型糖尿病糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是糖尿病最常见的急性并发症之一，是体内胰岛素严重缺乏引起的高血糖、高血酮、酸中毒的一组临床综合征。胰岛素作为一种储能激素，在代谢中起着促进合成、抑制分解的作用。当胰岛素分泌绝对或相对不足时，拮抗胰岛素的激素绝对或相对增多而促进了体内的代谢分解，抑制合成。引起葡萄糖代谢紊乱，脂肪和蛋白质的分解加速，合成受抑，脂肪动员增加，酮体生成增多，导致血液pH下降，引起酸中毒症最终导致DKA。 占90以上

4、 此类患者病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多。 主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。 较少发生酮症酸中毒。 有较强的遗传易感性。 对磺脲类口服降糖药有效。二、 2型糖尿病一、1型糖尿病 1型糖尿病的发生应具备: 易感基因和环境因素 在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。 在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。病因和发病机制 环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广

5、泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病 二 、2型糖尿病1、遗传因素2、环境因素（1）肥胖 （2）饮食3、体力活动减少 4、应激状态 糖尿病可以表现为“三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。1型糖尿病患者三多一少症状明显。2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。 临床表现并发症糖尿病治疗型普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、B细胞系、非

6、胰岛细胞等）型控制饮食、体育锻炼药物治疗 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 餐时血糖调节剂原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则。目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。第一节 胰岛素化学性质分子量为5.6kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基来源动物胰岛素和重组人胰岛素吸入剂体内过程口服无效，皮下注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活中、长效制剂用碱性蛋白质与之结合，加入微量锌使制剂稳定，注射后沉淀缓慢释放吸收 均为混悬剂，不可

7、静脉注射对代谢的影响 1.糖代谢: 糖的利用 糖原的合成和贮存 糖原的分解和异生 药理作用2.脂肪代谢： 脂肪的合成, 脂肪的分解 3.蛋白质代谢： Pr合成, Pr分解4.钾离子转运胞内K+浓度增加5.其他： 心率、心肌收缩力、肾脏血流量 作用机制 胰岛素受体为一糖蛋白两个13kD的-亚单位两个90kD的-亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶临床应用 1.糖尿病IDDMNIDDM，经饮食控制及口服降糖药未能控制者继发性糖尿病糖尿病急性并发症酮症酸中毒高渗性非酮症昏迷糖尿病伴有合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤、手术2.细胞内缺K+ 极化液

8、（GIK）由胰岛素、葡萄糖与KCl组成提供能量，防治心梗时的心律失常不良反应低血糖及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意老年“无警觉性低血糖昏迷”鉴别低血糖昏迷：没有深大呼吸，呼吸没有烂苹果味，多有原因：吃降糖药（或注射胰岛素）过多、用药没吃饭等，测血糖低于正常值，尿酮体阴性。 糖尿病酮症酸中毒昏迷：呼吸深大，有烂苹果味，原因有应激状态下，如感染、创伤、腹泻等；自己停药等，测血糖特别高，尿酮体阳性。（发病急） 非酮症性高渗性昏迷：前期症状不明显，主要表现表情淡漠迟钝；后期症状明显，严重脱水、癫痫样发作、神志不清、嗜睡直至昏迷。（发病缓） 不良反应过敏反应抗组胺药、激素、更换制剂脂肪萎缩：注射

9、部位易发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素耐受性 (insulin resistance,INR) 定义病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但机体对其敏感性降低，使其生物效应明显降低。分类急性型：诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症 抗胰岛素抗体（受体前异常） 受体下调（受体水平变化） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）第二节 口服降血糖药一、磺酰脲类 主要药物第一代:甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide)第二代:格列本脲（glybu

10、ride,优降糖） 格列吡嗪 (glypizide) 格列美脲（glimepiride) 格列齐特（gliclazide)消渴丸体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率高药理作用 1.降血糖:对正常人及胰岛功能尚存者均有效 对IDDM及已切除胰腺者无效刺激胰岛B细胞释放胰岛素 D+RDR阻滞IK(ATP)，阻止K+外流胞膜去极化钙通道开放钙内流触发胞吐作用降低胰岛素代谢增加靶细胞膜上INsR的数目和亲和力提高靶细胞对胰岛素的敏感性减少胰高血糖素分泌2.抗利尿氯磺丙脲：促进抗利尿激素分泌，并增强其作用3.影响凝血功能第三代磺酰脲类:格列齐特抗凝血：抑制血小板粘附、聚集；恢复纤溶酶原活性；降低微血管对血管

11、活性胺类的敏感性临床应用糖尿病胰岛功能尚存的NIDDM（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量尿崩症：氯磺丙脲 不良反应胃肠反应过敏反应：定期查肝功和血象低血糖症：肝、肾功能不全和老年患者，不用氯磺丙脲中枢神经系统反应：氯磺丙脲大剂量时药物相互作用与血浆蛋白结合率高的药物合用时与氯霉素、保泰松（肝药酶抑制）合用与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖丙磺舒、青霉素和别嘌醇竞争从肾小管分泌二.双胍类二甲双胍(甲福明)、苯乙双胍(苯乙福明)药理作用降糖尿病者血糖，不影响正常人血糖特点：对胰岛功能丧失者仍有效促进

12、组织对葡萄糖的摄取减慢葡萄糖在肠道的吸收减少肝细胞糖异生增加肌肉组织中葡萄糖的无氧酵解增强机体对胰岛素的敏感性抑制胰高血糖素的释放临床应用轻中度NIDDM，尤肥胖病人胰岛素耐受不良反应胃肠反应 乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年代后弃用）三. 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮衍生物（罗格列酮、吡格列酮等）药理作用改善胰岛素抵抗,降血糖改善脂肪代谢紊乱对 NIDDM 血管并发症的防治改善胰岛B细胞功能机制:激活过氧化物酶增殖活化受体(PPAR),调节胰岛素反应性基因的转录,以控制血糖生成、转运和利用 文迪雅临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人对其它降糖药疗效不佳的 NIDDM不良反应良好的安全性和耐受性，低

13、血糖发生率低嗜睡、水肿、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状曲格列酮明显肝毒性四.-葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 新型口服降糖药药理作用降餐后血糖, 长期可降空腹血糖及糖化Hb在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶,阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少临床应用糖耐量降低的轻症患者磺脲类或双胍类控制餐后血糖不理想者 服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量应用受限瑞格列奈-餐时血糖调节剂特点：口服吸收快，15min起效，1h达峰值药理作用优点：模拟胰岛素的生理性分泌机制：D+RDR阻滞IK(ATP)，阻止K+外流胞膜去极化钙通道开放钙内流触发胞吐作用临床应用NIDDM，餐前用药老年人及糖尿病肾病者磺酰脲类过敏者第三节 其他新型降血糖药一.以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为靶点的药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 胰高血糖素GLP-1药理作用：使胰岛素的合成分泌增加刺激B细胞增殖、分化，抑制凋亡抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素促进D细胞分泌生长抑素，进而抑制胰高血糖素分泌抑制食欲与摄食延缓胃内容物排空一.以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为靶点的药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 胰高血糖素GLP-1的特点：一种肠促胰素，肠道L细胞分泌胰高糖素原基因表达: 胰岛A细胞：胰高血糖素 肠道L细胞：GLP-1可被二肽基肽酶（DPP-）降解