治疗充血性心力衰竭的药物教学课件

1、 第二十四章 治疗充血性心力衰竭的药物 Drugs for Congestive Heart FailureDepartment of Pharmacology 学习内容第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类第二节 经典正性肌力药-强心苷类第三节 非苷类正性肌力药第四节 肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药第五节 利尿药第六节 受体阻断药第七节 扩血管药第八节 钙拮抗剂第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类一、CHF的概念1. 定义：在静脉回流充分的情况下，心脏不能排出绝对或相对足量的血液以满足机体组织代谢需要的，一种病理状态和临床综合征。2. 主要起因：心脏泵的功能降低3. 本

2、质上是一种超负荷心肌病4. 常伴有体循环和肺循环的被动性充血， 故称为充血性心力衰竭。补充：舒张性心力衰竭心肌收缩力心输出量心室内残余血回心血量静脉压静脉系统淤血肺淤血、肺水肿咳嗽呼吸困难等右心淤血体循环淤血颈静脉怒张肝脾肿大腹水双下肢水肿肾血流量醛固酮钠水潴留二、病生变化P 17（一）心脏功能、结构和心肌R信号系统改变1. 心功能异常（1） 收缩力减弱 （多数原发性心肌损害）心排出量减少组织器官灌流不足原因：缺血性心肌损害，心肌炎和心肌病，心肌代谢障碍疾病（2）舒张功能障碍室充盈异常，舒张受限和不协调，心舒张末期压高淤血（射血分数可以正常），原因：心室顺应性下降，或甲亢等继发原因：心脏负荷增

3、加 （容量负荷，压力负荷）心脏瓣膜关闭不全，分流性先天性心血管病，高血压、肺动脉高压。（3）心律失常三、CHF的基本病因（一）心脏功能、结构和心肌R信号系统改变2. 心脏结构变化：（肥厚，扩大，舒缩功能下降）心肌长期处在超负荷状态心肌内钙离子超载（1）心肌细胞肥大、凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）（2）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加、堆积，心肌组织纤维化（3）心肌肥厚或重构（心肌重量，致形态和功能改变）3. R信号系统改变（1）早期：交感神经激活（2）长期：a. 受体下调, b. Gs蛋白脱藕联, c. GRKs (保护机制和收缩功能下降）（二）神经-体液系统的变化 早期代偿维持，中晚期

4、保护但恶化、衰竭-死亡1、心脏和全身交感神经系统激活： 心率（耗氧量） 血管收缩（后负荷） NA浓度升高、胞内Ca2+,心肌收缩力，心 肌凋亡 心脏重构（阻断药治疗CHF的依据）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）激活激活：心输出量交感神经张力局部旁器官分泌 Ang浓度增高：收缩血管，促进生长因子、原癌基因表达，促进纤维化 心肌肥厚、重构。促进醛固酮分泌。水钠潴留（后负荷）。促进心肌、血管纤维化，损伤心肌和血管。促进交感神经激活，抑制副交感神经。促进缓激肽降解增加后负荷3、加压素增多：收缩血管（后负荷）4、内皮素增多：收缩血管正性肌力促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多：（巨

5、噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应负性肌力作用，加重左心衰6、心房钠尿肽增多：排钠利尿、扩张 血管（多为有益）四、慢性心衰症状动脉系统供血不足：倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性）端坐呼吸 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 肾功能减退、蛋白尿静脉系统淤血五、分类根据世界卫生组织的 CHF 分级标准，将其分为四级：级：体力活动轻受限制，但一般活动不引起乏力、心悸、气短或心绞痛等；级：活动明显受限制，一般活动可致乏力、心悸及心绞痛；级：体力活动明显受限制，低于一般活动可致上述症状；级：不能从事任何体力活动，休息时可有心力衰竭症状，活动后加重。1994

6、 年修订为 A、B、C、D 四级：A 级：无心血管疾病症状；B 级：有心血管疾病的客观症状； C 级：有中度心血管疾病症状；D 级：有重度心血管疾病症状。正常胸片慢性心衰球形心六、治疗CHF药物的分类及作用环节 1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等。血管紧张素受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等。醛固酮拮抗药：螺内酯。2.利尿药：噻嗪类等。3.受体阻断药：卡维地洛等4.强心苷类药：地高辛等5.扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、哌唑嗪等6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。七、CHF药物治疗的演变心心模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，406

7、0年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）心神经体液模式 （ ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药， 受体阻断药，80年代-）P 30八、CHF治疗目标传统目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化现代目标缓解症状，改善血流动力学变化防止并逆转心室肥厚延长患者生存期，提高生活质量降低患者死亡率和改善预后。第二节 强心苷类 cardiac glycosides是一类具有强心作用的苷类化合物，由苷元和糖结合而成，临床用于治疗心力衰竭及某些心律失常。这类药物包括毛花苷丙（cedilanide）地高辛（digoxin）洋地黄毒苷（digitoxin毒毛花苷K（strophanthin K

8、）FoxgloveDigitalis purpurea多种植物含有强心苷紫花洋地黄毛花洋地黄康毗毒毛旋花羊角拗夹竹桃一 构效关系由苷元与糖结合而成苷元由甾核和一个不饱和内酯环构成糖多由2个洋地黄毒糖和1个葡萄糖连接而成糖侧链影响药动学特点：长效类：洋地黄中效类：地高辛短效类：毒毛K二 药理作用 （一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（加强心肌收缩性） 2.负性频率作用（减慢心率） 3. 对传导组织和心肌电生理的影响 4.对心电图的影响 （二）神经和内分泌系统的作用 （三）利尿作用 （四）对血管的作用（一）对心脏的作用1.正性肌力作用（选择性作用于心肌，加强收缩力）加快心肌纤维缩短速度： 缩短收缩

9、期，相对延长舒张期，延长心脏休息时间，降低耗氧量心肌供血量、回心流量增加心肌养料供给增加心输出量心肌收缩力加强： 收缩力，排血量，心室残余血量，心室容积 ，室壁张力，心肌总耗氧量。心室淤血静脉系统淤血心肌耗氧量增加心输出量苷通过抑制NKA增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量强心苷正性肌力的作用机制治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（20%,强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+、K+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶(30%) 胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性心律失常细胞内失K+最大

10、舒张电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动接近阈电位自律性 0相除极速度、幅度传导抑制足量哇巴因半量哇巴因生理盐水缩短速度负荷(g)离体心肌的负重与缩短速度之间的关系心肌缩短速率的提高意义：使心动周期的收缩期缩 短，舒张期相对延长有利于心肌休息，降低氧耗量促进静脉回流增加心输出量收缩期舒张期收缩期舒张期心动周期加强心肌收缩性：相对延长舒张期，回流量；(心电图表现：Q-T间期缩短 )心肌收缩时张力提高提示：在相同值的初长度下，强心苷能促使心肌产生更大张力张力 初长度离体心肌的长度张力曲线足量哇巴因半量哇巴因生理盐水2. 负性频率（减慢心率）作用（Negative Chronotropic Act

11、ion）主要表现在心功能不全而心率加快的病例治疗量强心苷通过增加心肌收缩性，提高每搏输出量，反射性增强迷走神经活性，促进迷走神经传出冲动发放，导致窦房结自律性降低，心率减慢心率减慢可使每个心动周期中舒张期相应延长，有利于静脉回心和氧耗量降低。 注意强心甙负性频率作用是间接性作用是其正性肌力作用的结果，只在病人原来心率较快的情况下才较明显，更不是其产生疗效的决定性条件。3.强心苷对传导组织和心肌电生理的影响窦房结心房房室结浦氏纤维心室直间在体直间在体直间在体直间在体直间在体自律性传导性 略有效不应期 略作用复杂：心脏不同部位对强心苷的反应不同 不同剂量的强心苷的作用也不同 （高，中毒，易致室早室

12、速）直接作用 （主要在蒲氏纤维）强心苷直接抑制心肌细胞膜上NaK ATP酶，胞内缺K 最大舒张电位减小，自律性增高 膜反应性降低，传导减慢 最大舒张电位减小易使Na通道失活， Ca通道激活，Ca2内流触发迟后除极， 自律性增高。中毒剂量：迟后除极引发的触 发活动室早，室速间接作用 （主要在窦房结，心房，房室结）反射性地兴奋迷走神经 （治疗剂量下，治疗房扑，房颤）1.缩短AP和ERP2.降低窦房结自律性3.传导性：（房室减慢，心房加快） 4. 对心电图的影响治疗量T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关。随之P-R间期延长，说明房室传导减慢。Q-T间期缩短，反映心室收缩期缩短

13、，提示浦肯野纤维ERP及APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量可引起各种心律失常P 45（二）对神经和内分泌系统的作用 中毒剂量1. 兴奋延髓极后区催吐化学感受器引起呕吐2. 增强交感神经活性致心律失常3. 能降低CHF的肾素活性（有益）（三）利尿作用1. 对心衰患者利尿明显：心功改善增加肾血流2. 对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。（四）对血管的作用：收缩血管，升高外周阻力， 但对血压影响不大作用特点强心苷离体心肌乳头肌体外培养心肌细胞搏动提示：其作用并非依赖传出神经选择性作用研究发现，强心苷在极低的浓度下就可以产生

14、心肌作用，而在此浓度下对其他组织器官没有明显作用。直接作用增加心衰患者的心输出量心输出量交感神经张力心衰心肌收缩力每博输出量外周阻力强心苷对正常人：强心苷收缩血管外周阻力心输出量降低对CHF心脏：强心苷间接反射性抑制交感兴奋外周阻力不增加心输出量升高 三 临床应用1. 慢性心功能不全CHF2. 某些心律失常心房颤动（atrial fibrillation）心房扑动（atrial flutter）CHF适应症 （各型心衰疗效差别大）1.疗效佳，首选心房颤动、心室率快2.疗效良好，可选，瓣膜病、高血压病、先心病3.易中毒，慎肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎，扩张性心肌病等，此时心肌缺氧 不但能量

15、产生障碍，而且奋性增高易发生毒性反应。4.不选用：继发于甲亢、贫血、VitB1缺乏等的（舒张性）CHF5.禁用：机械阻塞性CHF，如缩窄性心包炎、心包积 液、重度二尖瓣狭窄等基本无效，反而加重心衰治疗心律失常 1. 心房颤动（400-600次/分钟）危害：心室率，心室充盈不足，心肌泵血。机理：兴奋迷走神经，减缓房室传导。通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。（Ca2+）注意：对多数病人不能制止心房颤动。 2. 心房扑动（250-300次/分钟）（或许更有用）通过不均一缩短心房不应期，加速折返，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。（K+）颤动时的

16、兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制。3. 阵发性室上性心动过速：反射性地兴奋N 四 不良反应1.胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。注意：与CHF引起的症状相区别。 常为中毒先兆。2.神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄、视觉异常（黄视症、绿视症、视物模糊等强心苷分布于视网膜）。注意视觉异常：常为中毒先兆。 停药指证。发生率高（20%）：安全度小个体差异大中毒症状与CHF症状不易鉴别3.心脏毒性：各种心律失常 危险！快速性心律失常表现：室性早搏、二联、三联律（33%）；室性心动过速甚至室颤。机制：中毒剂量强心苷，高度钠钾ATP酶，细胞内严重失K+

17、，最大舒张电位变小，自律性。 迟后除极引发（细胞内高钙所致？）。注意：室性早搏、二联、三联律，停药指证。缓慢型心律失常表现：窦性心动过缓(7天），作用较弱去乙酰毛花苷（西地兰）生物利用度低，作用较强，作用短，静脉注射给药，用于急性心衰毒毛花苷K强心作用最强，作用短，不做口服，静脉给药治疗重危心衰。非强心苷类正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂米力农(milrinone)等的特点:抑制PDE III，明显提高细胞内cAMP的含量，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。作用强、持久，无耐药现象出现。长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反

18、应差的心衰患者，作短期静脉给药。受体激动药和PDE抑制剂：少用，Cgsides无效时可选用第三节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利（captopril） 依钠普利（enalapril） 贝钠普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普利（fosinopril）临床应用1.临床研究表明，ACEI可明显缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，并且可降低患者的死亡率（20-40%）和改善预后。2.基础研究证实，其能逆转心肌肥厚、防止心肌重构，能在相当程度上逆转心衰的病理过程。 3.各型 CHF（包

19、括舒张性心衰）的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一。 不良反应 干咳、血管神经性水肿、肾损害等。血管扩张血压下降血管紧张素原肾素Ang I(Ang II）血管收缩AngI 转化酶ACEIAng受体（AT1受体）阻断剂降解缓激肽血压升高醛固酮Na+重吸收细胞外液量增加ACEI血管紧张素转化酶抑制剂肝脏(Ang III）+AT1受体血压升高作用机制1.降低外周血管阻力降低后负荷减弱Ang的收缩血管作用抑制缓激肽的降解2.减少醛固酮生成降低前负荷3.抑制心肌及血管重构 4.对血流动力学的影响降低前负荷降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁张力增加肾血流等5.降低交感神经活性

20、Ang-交感神经末梢突触前膜AT1受体-促进NA-促进交感神经节传递功能。Ang-中枢神经系统AT1受体-促进中枢神经系统的冲动传递。逆转重构的机制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含 量 蛋白质合成促生长作用（抑制增生）ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖（抑制增殖）二、血管紧张素 受体（AT1）拮抗药直接与结合并抑制AngII受体发挥拮抗作用不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径产生的AngII预防和逆转心虚管重构不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，但效果稍差。（替代品）药物有：氯沙坦（losartan）, 维沙坦（又称缬沙坦, valsartan）,厄贝沙坦（irbesartan）第四节 利尿药（Diuretics）作用血容量 前负荷,改善心功能。血管扩张 后负荷，消除水肿。用途轻度CHF：单用噻嗪类效果好，2-4/w中度CHF：口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米缺点不影响CHF的自然病程。无证据表明，能提高CHF患者生存率。对无症状或无静脉淤血征象者，应用利尿药无作用。大剂量反而加重心衰 所以，提倡小剂量，合用第五节 受体阻断药对CHF的治疗学概念的一大创新性转变