药品安全性监测的范畴及应用

1、药品安全性监测的范畴和应用1 欧美日国家较早地走上了合成药物的道路，从而用工业化的方法大规模地生产各种药物，但是在这种的情况下一旦发生药物不良反应，涉及面就会很广。本世纪以来国外接连发生许多大范围的不良反应危害事件，使人们对药物不良反应危害的严重性加深了认识。一、严重药害事件2最悲惨的事件：沙利度胺致胎儿畸形 19571962年，欧洲、日本等国广泛使用镇静催眠药沙度利胺（thadolimide，反应停）治疗妊娠呕吐反应，虽然疗效极为显著，但却导致了8 000多例婴幼儿海豹样畸形，其中5 000多例死亡。成为震惊全球的、药物治疗史上的最悲惨事件。 34最长的诉讼案件：己烯雌酚致阴道癌女儿一方面，

2、由于此药的研发为伦敦大学公共研究所，故未获专利；另一方面，上市后因企业大肆宣传其功效，包括能治疗不育症，防止先兆流产、早产等，在短短几年就有多家药厂生产并在临床广泛、大量应用。 1970年美国就有5001 000万孕妇服用；而荷兰约有44万；然而，不幸的是时至1970年，Herbst等首次报告在7例少女（1421岁）阴道腺癌中，有6例的母亲曾服用DES，故认为DES与诱发阴道透明细胞腺癌（CCA）密切相关，并称为“乙底酚女儿”（diethylstibestrol daughters），这一严重不良反应震惊全球，人们认识到孕妇用药确有遗传学问题。 FDA在1971年就及时发表公告：“乙底酚禁用于

3、孕妇”。5证实孕妇用药有遗传学问题为什么“乙底酚女儿”事件是药物治疗史上最长的诉讼案件呢?因为数以百万计的、曾经服用过此药的母亲所生女儿，目前最小的己近40岁，他们随时都可能发生CCA，如确证发生上述灾害，则要继续赔偿。如2006年10月法国l例少女因服用DES引发癌症致死而被判赔付34万4千欧元。 6“乙底酚女儿”事件的教训十分深刻，药物遗传学将影响几代人的安全，任何涉药人员对用于孕妇的药物必须高度警戒，防微杜渐，按照新药报批条件严格试验，严格审批并准确定级（妊娠用药级别），上市后根据发生的问题及时修改说明书并加警告，总之，来不得半点的马虎。 7抗生素及合成抗菌药物的滥用与危害人类在抗菌药物

4、开发应用所获巨大成就面前，开始藐视感染性疾病的危险，对抗生素及合成抗菌药物的应用也变得为所欲为。 20世纪70年代后期，一个超级大国的医学总署曾声称对“传染病的研究总算告一段落。现在最重要的事就是研究癌症和心血管病”。 但这种自信很快就被严酷的事实所打碎，人们发现一些原本容易治疗的细菌感染性疾病现在有了新的变化，原本有效的抗生素或合成抗菌药物已经不再能有效控制感染了。 8二、合理用药的基本原则1、安全性 没有绝对安全的药物。2、有效性3、经济性4、适宜性 如是否需要做皮试、选择合适的用法、用量、溶媒等，是否存在配伍禁忌等9药品的风险药品安全是保护药品商业价值的根本基础，因此维护公众切身利益正是

5、药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位（医疗保健）维护自身利益的根本长远之策。如“齐二药事件（亮菌甲素事件）”如“欣弗”事件 尽管直接或间接的当事人均已受罚，但事件并未平息10药品的天然风险药品本身属性带来的风险。药品不良反应就是药品天然风险的具体体现，即上市后的药品“隐性”地携带着不良反应。表现形式：非常遗憾的是，只能以病患者受到损害为代价。这本身就是对人类认知程度的挑战。药品的不良反应11挂水突然死亡亲属大闹医院患者患鼻咽癌已经六年 ，来医院做化疗，输入抗肿瘤药。死者妻子：“饭后来挂水，我说这个水能挂不能挂，他（医生）说能挂呢，就挂了，挂了一会功夫，人就发现冷了，怕怜，就抖，抖他就随即换

6、水，这个水换上去人更抖得凶。抖他说的我给他再打一针止抖的，这个一针打下去就送了他的命了。 医院认为，患者死亡很可能是鼻咽癌发作引发的，双方谈不拢，死者家属围着院长闹了起来。 1250天男婴注射半小时后死亡 医生却“正常”下班2005年3月11日下午4时患儿因腹痛（哭闹不止）在广西矿业建筑公司职工医院求诊，一老医师给孩子看病开了药，随后该院给注射了一针“盐酸消旋山莨菪碱”。注射完后，孩子不再哭闹，父母便抱上孩子乘坐摩托车回家。在家门口，忽然发现孩子的脸色呈青白色，两人火速赶回医院，前面给孩子看病的医生叫人给孩子进行抢救，数分钟后的下午时分，医院判定孩子死亡。夫妻抱着死婴无人过问 13民工诊所打针

7、后猝死 2006年1月3日上午8时30分四川籍农民工夏玖方（胃痛，呕吐）来到当地刘家铺村医务所进行治疗 ，先口服一粒治胃病的胶囊 ，10分钟后 无好转，臀部注射阿托品和爱莫尔，分别起镇痛和止吐作用 约5分钟 后，患者两脚胡乱蹬 ，口中泛起白沫 抢救：他掐住夏的人中，无任何反应，用针灸刺激穴位仍无用后，张书桐赶紧拨打了120。 14防范药品天然风险的对策尽早发现如“反应停事件”，不及时发现的后果如“齐二药事件”，及时发现的典型 政府和“涉药”各方必须做到的，针对各监管部门和各个“涉药”基本单位，这就需要强化药品不良反应监测尽管是不得已而为之，但必须有所作为15尽早发现1、确定了ADR且原因明确并

8、有应对之策如“西立伐他汀”，1999年上市，2001年撤市“西沙必利”，1993年上市，2000年撤市2、确定了ADR且原因明确，但缺乏对策-内酰胺类抗生素3、确立了非预期的不良事件的确属于ADR，但是原因不明此类反应大量存在于临床16药品人为风险除去天然风险的其他一切风险。1、不合理使用药品 这也是处方管理办法和医院管理年的重点2、药品质量问题 3、科学的局限性这种局限是在现实中不能超越的，如样本量、时间、当前的科学水平等17假冒伪劣药物这些产品的组成和成分不符合正确的科学规格，因此无效并常常对病人造成危险。疏忽、人为失误、人力和财力资源不足或假冒可造成出现劣质产品。 假冒药物是更广泛的劣质

9、药品现象的一部分。差别在于假冒药物在内容和/或来源方面的标识不当是故意和欺骗性的。 18注射用甲氨蝶呤和注射用阿糖胞苷不良事件2007年6月以来，上海、广西、安徽、北京等地相继报告白血病患者鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷后患者出现双下肢渐进性肌无力，伴尿便功能障碍和感觉功能障碍，严重者甚至下肢瘫痪，截止9月初，此类不良事件病例已达110余例。通过各地已建立的ADR报告系统、这些不良事件信息由各医院及时报告当地ADR中心，并被及时报告国家药品不良反应监测中心，国家食品药品监督管理局和卫生部对此事件高度重视，立即组织专家调查。19通过现况调查和队列研究，认定上海华联注射用甲氨蝶呤070405B、070

10、502B两批号产品与此严重不良事件存在密切相关。即由国家局和卫生部联合通知暂停此两批号甲氨蝶呤用于鞘内注射。于9月初再次组织联合调查，围绕流行病学，药品生产、产品质量及临床特征进行系统调查。最终确定可疑批号产品存在严重质量问题。卫生部、国家食品药品监督管理局9月14日公布上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关。产品中混入有害物质是引发此事件的基本原因。20深刻教训 （1）即使已使用数十年的老药，亦可能在意想不到的情况下引发严重不良事件。（2）正规企业，批准上市的产品，按正常的用法使用所引发的不

11、良事件，并不都是药物不良反应。生产流程中的失误，导致伪劣产品上市，由此可能引发重大危机。（3）突发的严重药害事件，考验着我国药物不良反应报告制度。我国药物不良反应监测系统在发现、评估、认识和防范这一注射用氨甲蝶呤、阿糖胞苷相关的严重不良事件中，已发挥了积极作用。这一事件提示我们，建立健全的药物警戒组织机构，完善药物警戒的工作程序和相关政策，有着重大现实意义。有了常备不懈的药物警戒系统，一旦有事，即可迅速启动危机管理机制，以求最大限度减少风险造成的损害。21三、由药品引起的医疗安全 因药物不良反应住院在有些国家可占住院总人数的10%以上。例如，英国医学杂志发表的2004年联合王国的一次研究对6个

12、月期间住院的18 820位病人进行了前瞻性分析以便评估住院原因。 有1225例住院与药物不良反应有关，发生率为6.5%，药物不良反应直接导致住院的病例占其中80%。此类住院病例对国家卫生服务的预计年度费用为4.66亿英镑（8.47亿美元）。22据美国药剂师协会杂志在2001年发表的一份调查，在美国发现的药物相关发病率和死亡率造成的费用于2000年超过1770亿美元，自1995年以来，涉及与药物相关问题的费用增加了一倍以上。尚无来自发展中国家的数据，但一般认为不良事件发生率比较富裕地区相应地更高。23药品安全性问题现代药品改变了处理疾病的方式，安全性问题也随之更为突出。药品安全性问题已成为医疗中

13、难以消除的副产品，是对人类健康又一方面的危害，已成为公共卫生问题。对全社会进行药品安全性问题的宣传和教育已迫在眉睫，直接影响医疗安全。24ADR发生的可预防因素（个体）一部分药物不良反应是使用不当或人为失误造成的，因此是可预防的。其中主要包括：1、误诊 2、处方药物不对，或者药物适当但剂量不对 3、病人有未发现的疾病、遗传因素或过敏症，可造成对药物的不良反应 4、自我药疗 5、不遵守规定的药物疗程 6、病人服用多种不同药物（多重用药），可造成相互作用。 25ADR发生的不可预防因素必须牢记，即使谨慎地避免了上述可预防因素，但是，一切药物都具有副作用，其中有些可造成危害。不可能绝对肯定地预见任何

14、医疗干预措施的作用。没有任何药物完全无风险。所有药物都存在效益和危害可能性之间的得失。确保开出和合理使用优质、安全和有效的药物，就可尽量减少危害。迫切需要向社会进行行之有效的宣传，这也是医疗纠纷的一个诱发源。26药物安全性监测安全性监测对于药品有效地使用、提供高质量的医疗是必需的。临床对药物安全性监测原则获知以及参照执行的程度，对医疗质量有很大的影响。安全性监测必然是临床实践的组成部分。药物安全性监测是一个国家临床医疗标准趋于成熟的指标。 27药物安全性监测 社会已发展到“以人为本”的阶段，对医疗安全重视与否，实质上是对人的生存权、健康权重视与否的问题。顺社会潮流而动，会得到人民的拥护，反之则

15、否。药物安全性监测是一个国家的社会发展趋于成熟的指标。 28药品不良事件（Adverse Drug Event/Experience,简称ADE) 是指治疗期间所发生的任何不利的由药品引起的医疗事件，它不一定与该药有因果关系。 这一概念具有普遍意义，因为在很多情况下，ADE虽然与用药在时间上有关联，但因果关系并不能马上确立。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测，并进一步明确于药品的因果关系。29（Adverse Drug Reaction,简称ADR）药品不良反应报告和监测管理办法第二十九条规定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关

16、的或意外的有害反应。药品不良反应的基本概念30ADR是指因果关系已明确的反应。ADE是指因果关系尚未确定的反应；范畴大。 ADE包括临床新出现的偶然事件及不良反应，如在用药期间出现病情的恶化，并发症，就诊或住院，化验结果异常，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸，或导致这些事故的原因瞌睡、眩晕、晕厥、视力障碍等。ADE与ADR的含义区别31为何要进行药物安全性监测1、动物实验不足以预测对人体的安全性2、在临床试验中患者是经过挑选而且数量有限，用药条件也与临床实际有差异，受试时间也有限3、关于罕见但严重的不良反应、慢性毒性、特殊人群用药或药物相互作用的信息通常是不完全或不能提供的4、国家之间（甚

17、至一国内不同地区间）在ADR和药品相关问题上有差异，因此药物警戒在每个国家都是需要的。（差异；如遗传、饮食、传统、生产、流通不同）32药物安全性监测的目标1、合理地安全用药2、评价并通报上市药品的风险与效益3、使患者能受到用药知识的教育而知情地使用药品（实际工作中很难）33药物安全性监测的工作目标(WHO) 改善药物和辅助药物应用相关的患者临床监护（patient care）及用药安全性，改善与临床用药相关的公众健康问题，评价临床用药的效益与风险，加强药物安全性监测的教育培训以及与公众的有效交流，以促进临床合理用药。34药物安全性监测不同于不良反应监测 药物不良反应监测仍是药物安全性监测的重要

18、内容，是药物安全性监测的基础工作，但不是药物安全性监测的全部。药物安全性监测的范围在扩大，所有与药物安全性相关的环节与因素，都被纳入药物安全性监测的范围 。35药品不良反应的报告和监测ADR志愿报告体系（spontaneous reporting system，SRS） 药物安全性监测将药品不良反应的报告和监测视作是药品监管部门及医药界尽早获取有关药品安全信号的唯一途径，是评价上市后药品临床安全性的重要基础。36ADR报告的有效性这一体系的预期作用，取决于ADR报告率的高低和报告信息的质量优劣。 ADR志愿报告体系的建立和完善，必须依靠国家相关职能部门的精心组织和领导，并有医药界广大同仁的积极

19、参与，只有当ADR报告率达到一定高度，报告质量可基本反映所报病案的实际情况， ADR报告制度才可能发挥其有效的预警作用。37四、典型案例启示 快速报告和有效控制，建设中的药品不良反应（ADR）监测体系和药品严重不良事件应急处理机制发挥了至关重要的积极作用，充分体现了国家实行ADR报告制度的重大意义。 ADR监测的内涵和外延正在扩大，适时引入药物警戒的概念，充分利用药物警戒体系有助于我国ADR监测事业的健康可持续发展。38“银屑敌”事件：假药2002年7月宁夏药监局和ADR 监测中心接到病人投诉：使用了银屑敌后出现皮疹，经过我们细致调查，走访病人，发现一例失明，一例严重肝损害（2月后死亡）。及时

20、上报国家中心，迅速将样品送“中检所”，同时在宁夏境内暂停该药的销售。结果：2003年月日确定了处方标明为纯中药的该药品加入了化学成分“松香酸”，且每粒胶囊中非法添加的成分高达四分之一全国封杀银屑敌胶囊391937年美国磺胺酏剂事件 美国田纳西洲Massengill公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是完全许可的。 到这一年的910月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人，成为上世

21、纪影响最大的药害事件之一。401990年孟加拉国1990年1月到1992年12月，达卡地区的一家医院一下子收治了339名不明原因的儿童肾衰竭病人，其中236名死亡。经过调查，这些孩子大多数都服用了一种退热净酏剂。这种退热净酏剂在生产过程中，厂家使用了比较便宜的二甘醇代替丙二醇。41海地19951997年，一家医药公司使用被二甘醇污染的原料制成退烧药，导致80多名孩子因肾衰竭死亡。42印度1998年春，德里附近的某村镇发现有36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有33名儿童死亡。他们中大多数不足2岁，最小的才两个月。调查发现，这些孩子都服用了一种止咳糖浆，而这种止咳糖浆中被检测出含有17.5的

22、二甘醇。43“齐二药”事件（二甘醇）：假药2006年4月底，广州中山三院传染病科先后出现6例急性肾功能衰竭，高度怀疑与亮菌甲素有关5月11日，黑龙江省药检所检所报告，该批号10ml、2ml品种未检出丙二醇，而含有相应浓度的二甘醇44巴拿马 2006年10月初，31名患者首先出现胃肠道反应，紧接着是急性肾功能衰竭，伴有发热和神经系统症状。其中9名患者死亡，且多为60岁以上老年人。调查结果排除了感染性疾病的可能，初步显示是化学物质毒性反应。巴拿马卫生部发布消息称，在这些患者使用的一种含氯化铵的祛痰糖浆中检测出了二甘醇。该糖浆是由巴拿马社会保险局下属制药厂生产的，巴卫生部怀疑这是一起二甘醇中毒事件。

23、据路透社报道，截止10月18日，死亡人数已上升至26人。45经验和总结不良事件，是首先通过药品不良反应监测，发现了药品存在严重的质量问题，各国均是。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，药品不良反应监测，实际上对用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。 随着药品安全监管工作的重点从仅在药品上市前严格审批到上市后监测两者并重的转移，一个更新的概念“药品安全性监测和再评价”或者“药物警戒”已经被越来越多的国家接受和应用 46为什么中国的医药生产企业无法承担监测重任 产品的利益的涉及程度不能与美国的相提并论。一个药物在中国往往有数十家甚至上百家企业生产：产品安全问题造成的损失由各

24、生产企业分解，对各企业利润的影响不可能象美国的企业那么大； 企业的规模决定了不可能象美国的企业那样拿出大量资金研究产品的安全，研究风险管理。没有那样的主观动机。大家都在生产，为何自己企业要去担当安全监测的责任呢？从监测的现实看 47我国不能依赖制药企业收集ADR报告大部分的产品都是仿制品，对于ADR数据的收集和积累有依赖原研企业的想法，仿制品获利比原研的少，安全性监测当然应由原研企业承担主要责任。我国医药企业相当一部分管理层的利益与企业长期、根本的利益会出现不一致。很多管理方不会为了企业的长期的利益而牺牲自己眼前的利益。而涉及自己产品的ADR报告不可避免地要影响企业的眼前的市场和利润，进而影响

25、企业管理方的利益。 48在医院开展ADR监测，有利于提高对ADR 的警觉性 尽早知晓未被认识的ADR医师熟悉药品，提高用药水平 规范用药，减少药物治疗错误 规范管理，提高医疗质量 减少医疗纠纷 安定团结，社会和谐 49医疗机构开展ADR监测1、是药物安全性监测的重要主体2、医务人员的基本职责3、法律规定的应尽职责和义务4、2007年卫生部在“以病人为中心，以提高医疗服务质量为主题”的医院管理年活动方案中，明确提出要“加强药品不良反应与药害事故的监测与报告”50医疗机构开展ADR监测的难点1、相关领导（院及科）重视度不够，不容易对话，难于给予相应的支持2、虽各单位都有ADR监测工作制度，但具体落

26、实起来很难3、没有完整的ADR监测报告和处理程序4、面对临床ADE的出现，如何判别，如何给医护患解释，尤其是患者（卫生部能否有明确的行动指南）51认识医院管理方 虽然ADR监测有利于医疗质量的提高，但在目前卫生体制下，大多数医院院长第一位考虑的仍是眼前的经济利益，不是医疗质量。尽管大部分卫生行政部门已建立了实质性的ADR的管理目标，但如无严格检查，医院管理方只视作表面文章，不会采取实质性的措施，主动积极抓监测。52认识医院管理方对于ADR引起的医疗纠纷，一般医院管理方据理力争维护自己医院利益的很少，而是采取能推则推，推不掉的破财消灾的态度。（当然国家目前也没有相应的法规）至今未见有卫生行政部门

27、对不进行ADR监测报告的医院的管理层有惩戒措施，医院管理方也就也不会认为ADR监测会对自己的乌纱帽有影响。大多数公立医院的乌纱帽阶层将自己个人的利益置于医院的利益之上。 53认识护士 1、与病人联系最为密切，是病房病人的给药者，一般能最早得到ADR发生的信息。但不需要负直接的责任，一般不会因此受到病人的纠缠。 2、大多数三级医院护理管理较规范，护士职业素质较高，责任心强，且也有在医疗中体现出自己职业的作用的想法。3、如加以引导、激励，可成为医院中ADR监测的重要力量。 54认识医师 从其在医疗中的地位与职责来说，应是ADR监测的最主要的队伍。但目前在我国医师的报告并没有达到应有的比例。就医师个

28、人，不报告有多方面原因1、业务水平低，未能诊断出是ADR。2、社会责任心不强，事不关己高高挂起（这也和医务人员未能有应有的社会地位相关）。发生了ADR如无人追究医师一般不会主动报告多一事不如少一事。3、填写报告无经济利益，不填写也不会受到惩处。很多医师是在出现了药物不良事件的情况下，为了摆脱自己的责任而填写ADR报告。4、在目前医患矛盾尖锐，易激化的环境中，难以向病人解释医疗的风险，害怕ADR报告的信息泄露会被病人纠缠不休，牵涉到医疗纠纷、医疗诉讼等问题。 55认识药师 1、既是药物信息的来源，又是药物信息评价的主要力量。药师监测ADR有一定的积极性。2、我国临床药学的发展目前还未到达药师可以

29、提供治疗方案的阶段，临床出现了ADR从岗位职责来说，药师还不需要负直接的责任，不会因而受到病人的纠缠。（这也正是医师的顾虑）3、药品的安全性的考察与药师的专业直接相关，早期检测药物不良反应和其他药物相关的问题以及监测药品的有效性本来就是药师的一项重要的临床职责。药师能在提供新的ADRs的早期发现和其他药物相关的问题以及鉴别某些特殊敏感性的病人亚群中有所作为。56认识药师4、ADR监测可成为药师下临床的契机，有利于药师作为医疗团队中的一分子在团队中体现自己的专业水平。5、目前我国医院管理中ADR监测报告的指标大多归药剂科负责完成，但药剂科并不能领导全院，必须仰仗医务科。57五、药品安全性监测药品不良反应监测的局限性从ADR到ADE,范围的扩大药品安全性监测、药物警戒概念的提出58药品安全性监测？（信号）发现报告评价控制59目的风险管理早期发现快速