药剂学固体制剂1(散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣)课件

1、（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣） 固体制剂-1第一节 概述常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等固体制剂的共性： （1）物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造 成本较低，服用与携带方便； （2）制备过程前处理的单元操作经历相同； （3）药物在体内首先溶解后才能透过生理 膜，被吸收入血。一、固体剂型的制备工艺流程图药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂二、固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+胶囊剂+颗粒剂-+散剂-+混悬剂-+溶液剂-+不同剂型在体内的吸收路径溶液剂 混悬剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 丸剂口服制剂

2、吸收的快慢顺序：三、Noyes-Whitney方程药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述： dC/dt=KS (CS-C) K=D/V式中： K- 溶出速度常数 S- 溶出界面面积 D- 药物的扩散系数 CS- 药物的溶解度 - 扩散边界层厚 C- 药物的浓度 V- 溶出介质的量 改善药物溶出速度的措施：（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变 晶型，制成固体分散物等）粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。dC/dt=KS (CS-C) K=D/V第二节 散 剂散剂

3、（Powders）系指一种或数种药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。其分类有如下三种方法： 按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂； 按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散； 按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。一、概述粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。散剂具有以下一些特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性二、散剂的制备物料前处理粉碎过筛混合分剂量质量检查包装储存将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。（一

4、）散剂的制备工艺二、散剂的制备固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。粉碎度或粉碎比（n）（二）粉碎n = D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。（二）粉碎粉碎操作的意义：粉碎过程中常用的外力 冲击力 (impact) 压缩力 (compression) 剪切力 (cutting) 弯曲力 (bending) 研磨力 (rubbing)（1）研钵 一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成。粉碎机粉碎机（2）球磨机 在

5、不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。临界转速Vc ：使球体在离心力的作用下刚开始随园通做旋转运动的速度。适宜的转速为：(0.5-0.8)Vc粉碎机（3）冲击式粉碎机（impact mill） 对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。 锤击式粉碎机 冲击柱式粉碎机（4）流能磨（Fluid-energy mills） 流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而

6、产生粉碎作用。流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。由于粉碎过程中高压气流（170 kPa2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量。粉碎机粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度(m)适应物料球磨机磨碎、冲击20200可研磨性材料滚压机压缩、剪切20200软性粉体冲击式粉碎机冲击4325大部分医药品胶体磨磨碎20200软性纤维状气流粉碎机撞击、研磨130中硬度物质各种粉碎机的性能比较（三）筛 分筛分法（sieving method)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群药筛冲眼筛编制筛工业摇动筛振荡筛粉末的分级和要求（四）混

7、合混合（mixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合度（degree of mixing）是表示物料混合均匀程度的指标。混合度的表示方法 (1)标准偏差()或方差(2) 式中，n为抽样次数；Xi为某组分在第I次抽样中的分率(重量或个数)； X为样品中某一组分的平均分率，以表示某一组分的理论分率。(2)混合度(degree of mixing)混合度的表示方法 式中，M为混合度； 0为两组分完全分离状态下的标准偏差；为两组分完全混匀状态下的标准偏差；t为两组分在混合时间t时的标准偏差。 完全分离状态M0=0；完

8、全混匀状态M =1。混合机理对流混合剪切混合扩散混合三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。混合的影响因素物料粉体性质的影响：粒径、粒子形态、密度设备类型的影响：混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。操作条件的影响：物料的填充量（30%）、装料方式、混合比、混合机的转动速度（临界转速的70-90%）及混合时间等。离析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合。 均匀混合的措施：组分的比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混

9、匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。 组分的密度： 若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。均匀混合的措施：组分的粘附性与带电性 一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂。如阿斯匹林粉中加0.25%0.5%的硬脂酸镁具有抗静电作用。 均匀混合的措施：含液体或易吸湿性的组分 如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体。常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应

10、针对吸湿原因加以解决：a.如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；b.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；c.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。 形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时尽量避免形成低共熔物的混合比。均匀混合的措施：混合方式与设备实验室的混合方式：搅拌、研磨、过筛。大批量生产时的混合方式：

11、 搅拌和容器旋转方式。混合方式与设备1)容器旋转型混合机 水平圆筒型混合机 V型混合机 双锥型混合机2)容器固定型混合机搅拌槽型混合机 锥形垂直螺旋混合机1)容器旋转型混合机 水平圆筒型混合机 V 型混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用广泛。1)容器旋转型混合机 V型混合机 2)容器固定型混合机搅拌槽型混合机 锥形垂直螺旋混合机分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。常用的方法：目测法、重量法、容量法。（五）分剂量1）均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。 2）干燥失重 西药散剂：在105干燥至恒

12、重，减失重量不得过2.0%。3）水分 中药散剂：取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0。4）装量差异 单剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定。 三、散剂的质量要求散剂装量差异限定要求 吸湿性 散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性。因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。散剂的质量检查临界相对湿度（critical relative humidity, CHR) 是水溶性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮。几种水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分CRH 的乘积，因此，这类药物混合

13、或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮。冰硼散处方：冰片 50 g 硼砂 500 g 朱砂 60 g 玄明粉 500 g制备：朱砂水飞法或粉碎成极细粉，硼砂粉碎成细粉，将冰片研细，与上述粉末及玄明粉配研，过筛，混合，即得。本品具清热解毒、消肿止痛功能。用于咽喉疼痛，牙龈肿痛，口舌生疮。第三节 颗粒剂颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。 颗粒剂的特点（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；

14、（2）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；（4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。颗粒剂的制备颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中。 制软材 制湿颗粒（挤出、流化制粒） 湿颗粒的干燥 整粒与分级 质量检查与分剂量外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过5号筛的颗粒和粉末总和不得过15。干

15、燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0。颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。颗粒剂的质量检查作业散剂、颗粒剂的特点？球磨机的粉碎效果与转速的关系？颗粒剂的制备工艺流程？混合物料时，为了达到均匀的效果，应注意哪些问题？如何解决？ 将药物压成片形是英国人卜罗克登(W.Brockedon)于1843年发明。当时,他用一模圈和杵将药压成

16、片。这种方法一经传开,即被推广。后来又用铜模加压制成片剂,以后又改用手压模制片,简单的手压模由一带把的杵(作上冲)、空心模和下冲三部分组成。 1915 The first Aspirin tablets were made. 第四节 片剂片剂 （Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如椭圆型、三角形、菱形等）。一、概述（一）片剂的特点剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；携带、运输、服用均较方便；

17、生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低；可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要。片剂的优点：幼儿及昏迷病人不易吞服；压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；如含有挥发成分，久贮含量有所下降。（一）片剂的特点片剂的缺点：l口服用片剂(1)普遍压制片（Compressed tablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的未包衣的常释片剂。（二）片剂的分类根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂等：(2) 包衣片(coated tablets)包衣片指压制片(常称片心)外面包有衣膜的片剂。 按照包衣物料或作用的不同，可分为： 糖衣片(sug

18、ar coated tablets) ； 薄膜衣片(film coated tablets) ； 肠溶衣片(enteric coated tablets)等。 如牛黄解毒片、 银黄片、 盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。 口服用片剂泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。泡腾崩解剂是指碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸成对构成的混合物，遇水时二者反应产生大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。应用时将片剂放入水杯中迅速崩解后饮用。非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。口服用片剂(3) 泡腾片（Effervescent tablets）是在口中嚼碎后再咽下去的片剂。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适用于小儿服

19、用，对于崩解困难的药物制成咀嚼片可有利于吸收。口服用片剂(4) 咀嚼片（Chewable tablets）系遇水可迅速崩解并均匀分散的片剂（211 下水中3min即可崩解分散，并通过180m孔径的筛网）加水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。 如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片。口服用片剂(5) 分散片(dispersible tablets) 能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂。具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长等优点。口服用片剂(6) 缓释片（Sustained release tablets） 或控释片（Controlled release tablets） (7) 多层片（

20、Multilayer tablets）是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果。如胃仙-U片口服用片剂舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。可避免肝脏对药物的首过作用。如硝酸甘油片2. 口腔用片剂(1) 舌下片（Sublingual tablets）口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥局部或全身治疗作用的片剂。常用于口腔及咽喉疾病的治疗。如复方草珊瑚含片口腔用片剂(2) 口含片（toroches）贴在口腔粘膜，药物直接有粘膜吸收，发挥全身作用的片剂

21、。适用于肝脏首过作用较强的药物。(3) 口腔贴片（ Buccal tablets ）口腔用片剂临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片。适用于漱口、消毒、洗涤伤口等。如复方硼砂漱口片3. 外用片剂（1）可溶片（solution tablets）置于阴道内应用的片剂。主要起局部消炎、杀菌、杀精子及收敛等作用。如壬苯醇醚阴道片3.外用片剂（2）阴道片 （vaginal tablets）辅料（excipients or adjuvants）系指片剂中除药物以外的所有附加物料的总称，亦称赋形剂。 作用二、片剂的常用辅料填充作用粘合作用吸附作用崩解作用润滑作用片剂辅料的质量要求必须具有较高的化学稳定性，不

22、与主药发生任何物理化学反应对人体无毒、无害、无不良反应不影响主药的疗效和含量测定（一）稀释剂稀释剂（Diluents） 的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂（Fil1ers）。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用，而且减少剂量偏差，改善压缩成形性。 1.淀粉（starch)性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，价格便宜。可压性差含水量10%-14

23、%常与可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。稀释剂糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。吸湿性较强常于糊精、淀粉配合使用。稀释剂2.糖粉（sugar)淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。 粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。 影响崩解度和主药含测。3.糊精（dextrin)稀释剂由等分子葡萄糖及半乳糖组成。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于乙醇。 化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。可压性好 乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影

24、响。非结晶性乳糖可供粉末直接压片。稀释剂4.乳糖（lactose)可压性淀粉亦称预胶化淀粉(pregelatinized starch)，又称-淀粉，是新型的药用辅料。 本品具有良好的流动性、 可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。 本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。稀释剂5.可压性淀粉微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性， 亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。 片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。 国外产品的商品名为Avicel。并根据粒径约不同有若干规格。稀释剂6.微晶纤维素（microcrystalline ce

25、llulose, MCC)主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。稀释剂7.无机盐类甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。 稀释剂8.糖醇类（二）湿润剂与粘合剂湿润剂 (moistening agent)系指本身无

26、粘性， 但能诱发待制粒物料的粘性，从而达到制粒、压片的目的。粘合剂 (adhesives)系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。 选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。1）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。 2）水是片剂制备中最常用的湿润剂，是 无色、无嗅、无味的液体。 3）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。 润湿剂(1)蒸馏水 (distilled water) 可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的

27、性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。润湿剂(2)乙醇(ethanol) 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。粘合剂1. 淀粉浆甲基纤维素系纤维素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，颗粒压缩成形性

28、好、且不随时间变硬，常用浓度为2% 10%。 粘合剂2. 纤维素衍生物（1）甲基纤维素（Methylcellulose，MC ）羟丙基纤维素系纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%77.5%。易溶于冷水，可做湿法制粒、粉末直接压片的粘合剂。粘合剂2. 纤维素衍生物（2）羟丙基纤维素( hydroxypropylcellulose，HPC)粘合剂2. 纤维素衍生物（3）羟丙甲纤维素羟丙基甲基纤维素系纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，常用浓度为 2% 10%。( hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)本品为纤维素的半合成品，为白色粉末， 易溶于水，不

29、溶于乙醇，粘性很强，常用于可压性较差的药物。粘合剂2. 纤维素衍生物（4）羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 系纤维素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药物的粘合剂。 对药物的释放有阻滞作用。常用浓度为 2% 10%。 粘合剂2. 纤维素衍生物（5）乙基纤维素( ethylcellulose, EC)本品为白色高分子聚集合物， 化学性质稳定， 既溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。 常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。粘合剂3.聚维酮( polyvinylpyrrolidine，PVP）溶于水形成胶浆，

30、其粘度较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制粒物随放置时间变硬。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。粘合剂4.明胶（gelatin)根据分子量不同有多种规格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合剂。PEG溶于水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬。适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。粘合剂5. 聚乙二醇( polyethylene glycol，PEG)聚乙烯醇(PVA，常用浓度为5%20%) 、蔗糖(常用浓度为5070%) 、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸钠、 单月桂酸酯等。 粘合剂6. 其

31、他粘合剂制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。（三）崩解剂（disintegrants）崩解剂的作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。崩解机理毛细管作用膨胀作用润湿热产气作用干淀粉是一种最为经典的崩解剂，在100105下干燥1h，含水量在8%以下。吸水性较强且有一定的膨胀性（186%），较适用

32、于水不溶性或微溶性药物的片剂。但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。崩解剂1. 干淀粉是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%6%。崩解剂2. 羧甲基淀粉钠（carboxymethyl starch sodium，CMS-Na)低取代羟丙基纤维素这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%700%（取代基占10%15%时）。崩

33、解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%5%。崩解剂3. 低取代羟丙基纤维素（LHPC）交联羧甲基纤维素钠是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。崩解剂4. 交联羧甲基纤维素钠（croscarmellose sodium, CCNa)交联聚乙烯比咯烷酮是流动性良好的白色粉末；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越。已为英美等国药典所收载，国产

34、品现已研制成功。 崩解剂5. 交联聚维酮(cross linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVPP)泡腾崩解剂是专用于泡腾片的特殊崩解剂。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠等。最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。崩解剂6. 泡腾崩解剂（effervescent disintegrants)崩解剂的加入方法：（1）外加法（2）内加法（3）内、外加法外加法是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。内加法是

35、将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。通常内加崩解剂占崩解剂总量的5070%，外加的占25%50%。在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；抗粘剂（Antiadherent）是防止物料粘着于冲头表面的物质；（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。（四）润滑剂（lubr

36、icants）减少重量差异保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。l硬脂酸镁硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。镁离子影响某些药物的稳定性。本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。润滑剂微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%3%，润滑剂2微粉硅胶滑石粉（talc)主要作为助流剂使用，也可做抗粘剂和润滑剂。它可将颗粒表面的凹

37、陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动性的目的。但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离。常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%。润滑剂3滑石粉本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。润滑剂4氢化植物油主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），具有良好的润滑效果。制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液。润滑剂5. 聚乙二醇类水溶性表面活性剂，具有良好的润滑效果，不仅能增强片剂的强度，而且促

38、进片剂的崩解和药物的溶出。润滑剂6. 月桂醇硫酸钠（镁）三、片剂的制备方法与分类压片过程的三大要素： 流动性、压缩成形性和润滑性。 流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异； 压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象； 润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。片剂的制备方法按制备工艺分类：制粒压片法湿法制粒压片法干法制粒压片法直接压片法粉末（结晶）直接压片法半干式颗粒（空白颗粒）压片法（一）湿法制粒压片法湿法制粒（wet granulation)是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。优点：外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等特点。应用最为广

39、泛的压片方法。湿法制粒压片法工艺流程图：主药辅料粉碎过筛混合粘合剂造粒干燥整粒润滑剂混合压片干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。制备方法分为压片法和滚压法。适用于热敏性物料、遇水易分解的药物。优点：方法简单，省时省力。使用时应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。（二）干法制粒压片法重压法在重型压片机下，先将物料粉末压成大的胚片(20 25mm)，然后粉碎成一定大小的颗粒，必要时加入一些崩解剂和润滑剂，混合均匀后，即可压片。滚压法利用转速相同的两个滚动圆筒之间缝隙，将药物粉末滚压成板状物，然后粉碎成一定大小的颗粒，必要时加入一些崩解剂和润

40、滑剂，混合均匀后，即可压片。直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。优点：省时节能、工艺简便、工序少等。弱点：粉末的流动性差、片重差异大，易造成裂片等。适用于湿热不稳定的药物。优良药用辅料使用，促进了粉末直接压片的大幅度发展。如微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微分硅胶等。（三）粉末直接压片法半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。适用于对湿热敏感不宜制粒、而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。（四）半干式颗粒压片法四、湿法制粒技术1.挤压制粒方法与设备2.转动制粒方法与设备3.高速搅拌制粒方法

41、与设备4.流化床制粒方法与设备5.复合型制粒方法与设备6.喷雾制粒方法与设备7.液相中晶析制粒法（一）湿法制粒方法与设备：1、挤压制粒方法与设备挤压制粒方法：先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。挤压制粒的关键和准则：挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合）在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。软材质量以“轻握成团，轻压即散”为准则。挤压式制粒机的特点:颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.330mm左右，粒子为圆柱状，粒度分布较窄； 制软材是关键，可用不同粘合剂及其浓度和加入的量调节以适应压片的

42、需要； 制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。2、转动制粒方法与设备在药物粉末中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。 经典的容器转动制粒机有，圆筒旋转制粒机、倾斜转动锅等。（多用于药丸的生产）转动制粒过程分为三个阶段：母核形成阶段：粉末中喷入少量液体，在滚动和搓动作用下形成大量母核。在中药生产中叫起模。母核长大阶段：药粉层积于母核表面，反复多次，可得一定大小的药丸。在中药生产中称此为泛制。压实阶段：停止加入液体和药粉，在继续转动过程中多余的液体被挤出表面或未被充分润湿的层积层中，从

43、而颗粒被压实形成具有一定机械强度的微丸。转动容器型制粒机多用于药丸的生产。可制备2mm3mm以上大小的药丸。粒度分布较宽，操作多为凭经验控制。离心转动制粒机 离心制粒机 先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，高速搅拌制粒的方法。3、高速搅拌制粒方法与设备常用高速搅拌制粒机的示意图操作：先把药粉和各种辅料倒入容器中，盖上盖，把物料搅拌混合均匀后加入粘合剂，搅拌制粒。制备后的湿颗粒从容器底部的出料口放出，送去干燥。主要结构： 容器、搅拌桨、切割刀。高速搅拌制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量；原料粉末的粒度(粒度越小，有利于制粒)； 搅拌速度； 搅拌器的形状与角度

44、、切割刀的位置等。高速搅拌制粒的特点：在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速；可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒。 当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。在一台设备内可完成混合、制粒、干燥过程，又称一步制粒。4、流化床制粒方法与设备流化床制粒机的示意图主要结构： 容器、气体分布装置（如筛板等）、喷嘴、气固分离装置（如图中袋滤器）、空气进口和出口、物料排出口等。流化床制粒机的操作装料药物粉末与各种辅料于容器中；送风从床层下部吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀；喷入粘

45、合剂由喷嘴均匀喷入，粉末开始聚结成粒，干燥喷干燥，当颗粒的大小符合要求时停止喷雾，形成的颗粒继续在床层内送热风干燥，出料。流化床制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量；原料粉末的粒度； 操作条件 空气的进口速度：影响物料的流化状态和干燥速度 空气温度：影响物料表面的润湿和干燥； 粘合剂的喷雾量：量多，粒径大 喷雾速度：影响粒子间的结合速度和颗粒大小的均匀 喷雾高度：影响喷雾面积和润湿均匀性流化床制粒的特点：在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。 5.复合型制粒方法与

46、设备复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设备。 多以流化床为母体进行的多种组合。各种单功能制粒机的示意图 复合型制粒方法以流化床为母体进行多种组合 复合型制粒机的典型结构示意图 根据不同制粒要求采用不同方式欲制备致密的球形颗粒时，以搅拌制粒、转动制粒为主体欲制备轻质、不规则颗粒时，以流化床制粒为主体6.喷雾制粒方法与设备喷雾制粒法是把药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。喷雾制粒的特点：由液体直接得到粉末状固体颗粒； 热风温度高，但

47、雾滴比表面积大，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理； 粒度范围约在30至数百微米，堆密度约在200600kg/m3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。喷雾制粒的缺点：设备高大、汽化大量液体，因此设备费用高、能耗大、操作费用高； 粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。喷雾制粒技术的应用：抗生素粉针的生产、微囊的制备、固体分散体的制备以及中药提取液的干燥等。以干燥为目的时叫喷雾干燥；以制粒为目的时叫喷雾制粒。7.液相中晶析制粒法液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。因其

48、颗粒形状为球形，故也称为球形晶析制粒法，简称球晶制粒法。球晶制粒法三种基本溶剂:使药物溶解的良溶剂使药物析出结晶的不良溶剂使药物结晶聚结的液体架桥剂。 液体架桥剂在溶剂系统中以游离状存在，即不混溶于不良溶剂中，并优先润湿析出的结晶使之结聚成粒制备方法：将液体架桥剂与药物同时加入于良溶剂中溶解，然后在搅拌下再注入于不良溶剂中，良溶剂立即扩散于不良溶剂中而使药物析出微细结晶，同时在液体架桥剂的作用下使药物结晶润湿、聚结成粒，并在搅拌的剪切作用下使颗粒变成球状。 液体架桥剂也可根据需要或加至不良溶剂中或析出结晶后再加入。球晶制粒的特点：在一个过程中同时进行结晶、聚结、球形化过程，结晶(第一粒子)与球

49、形颗粒(第二粒子)的粉体性质可通过改变溶剂、搅拌速度及温度等条件来控制； 制备的球形颗粒具有很好流动性，接近于自由流动的粉体的性质，充填性和压缩成形性也好； 利用药物与高分子的共沉淀法，可制备功能性球形颗粒，方便、重现性好。（1）固体粒子间引力 引力来自范德华力、静电力和磁力。粒径50m时，粉粒间的聚集现象非常显著。在干法制粒中范德华力的作用非常重要。 （2）自由流动液体（freely movable liquid）产生的界面张力和毛细管力。粒子间的结合力（二）湿法制粒机理自由流动液体产生的界面张力和毛细管力(A)干粉状态；(a)钟摆状（pendular state）：液体以分散的液桥连接颗粒

50、，空气成连续相。(b)索带状(funicular state)：液体桥相连，液体成连续相，空隙变小，空气成分散相。(c)毛细管状(capillary state)：液体量增加到充满颗粒内部全部空隙，而颗粒表面没有润湿。(d)泥浆状(slurry state)：液体充满颗粒内部与表面。 一般，在颗粒内液体以钟摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定性作用。（3）不可流动液体（immobile liquid）产生的附着力与粘着力（4）粒子间固体桥（solid bridges） （a）可溶解的物质（包括可溶性粘合剂和药物）经干

51、燥后析出结晶而形成固体架桥。（b）干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。（5）粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 2从液体架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式：（1）架桥液中被溶解的物质（包括可溶性粘合剂和药物）经干燥后析出结晶而形成固体架桥。（2）高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒。干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。五、固体的干燥干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。 使湿分汽化的加热方式有：热传导加热、对流加热、热辐射加热、

52、介电加热等。 干燥的目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性，但并不是说干燥后水份含量越低越好。(一)干燥的基本理论1、干燥原理 pwp，进行干燥； pw=p，干燥即行停止； pwtw。 空气的湿度越小， t和tw的差值越大。(1)干球温度与湿球温度 干球温度(dry bulb temperature)是用普通温度计在空气中直接测得的温度，常用t表示。湿球温度(wet bulb temperature)是在温度计的感温球包以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温度，常用tw表示。 空气的常用性质：空气湿度(humidity，H)系单位质量干空气带有的

53、水蒸气的质量(kg水蒸气/kg干空气)。 H=0.622p/(P-p) 式中，P为湿空气的总压，Pa；p为水蒸气分压；0.622为水分子量18与空气分子量29之比。(2)湿度和相对湿度 相对湿度 (relative humidity，RH) 是指在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压p与饱和空气中水蒸气分压ps之比的百分数，常用RH%表示。 RH%= p/ps100% 饱和空气的RH=100%； 未饱和空气的RH100%； 绝干空气的RH=0%；空气的相对湿度直接反映空气中湿度的饱和程度。空气的常用性质：(2)湿度和相对湿度 根据物料中所含水分能否干燥来划分平衡水分与自由水分。 平衡水分 (e

54、quilibrium water)系指在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分，是不能干燥的水分。 平衡水分与物料的种类、空气状态有关，根据干燥要求选择适宜的空气条件。 自由水分(free water)系指物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分，是能干燥除去的水分。3、物料中水分的性质(1)平衡水分与自由水分根据物料中所含水分的干燥难易程度来划分结合水分与非结合水分。 结合水分 (bound water)系指以物理化学方式结合的水分，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分。 由于结合水分与物料结合力强，干燥速度缓慢，如动植物细胞壁内

55、的水分、物料内毛细管中的水分、可溶性固体溶液中的水分等。 非结合水分(nonbound water)系指以机械方式结合的水分，与物料结合力很弱，干燥速度较快。3、物料中水分的性质(2)结合水分与非结合水分（二）干燥器的物料衡算湿物料是由绝干物料与水分所组成，含水量有两种表示方法： 湿基含水量w,以湿物料为基准的浓度表示法。 w = 湿物料中水分的质量/湿物料总质量100% 干基含水量x,以绝干物料为基准的浓度表示法。 x = 湿物料中水分的质量/湿物料中绝干物料的质量100%1.物料中含水量的表示方法在干燥计算中常采用干基含水量（二）干燥器的物料衡算按干基计算水分蒸发量： W=G(x1-x2)

56、 湿基计算水分蒸发量： W=G1(w1-w2)/(1-w2)=G2(w1-w2)/(1-w1) 空气消耗量L: L=W/(H2-H1) 式中，绝干物料的量(G)；干燥前后物料的量(G1 ，G2)；物料中的含水量(w1 ，w2或x1 ,x2)；干燥过程中空气湿度由H1变成H2。2.水分蒸发量W(kg/s)与空气消耗量L(kg干空气/s) 干燥速度是单位时间、单位干燥面积上被干物料所能汽分的水分量。即水分量的减少值，其单位kg/(m2s)。 U=dW/Ad=-Gdx/Ad 式中，U为干燥的速度，kg/(m2s)； dW为d干燥时间(s)内水分的蒸发量，kg；A为被干物料的干燥面积，m2； G为湿物

57、料中所含绝干物料的质量，kg；dx为物料的干基含水量的变化，kg水分/kg绝干料；负号表示物料中含水量随干燥时间的增加而减少。（三）干燥速度（四）水分含量的测定方法(1)测定水分含量时常用干燥失重测定法， 该法的干燥常采用： 保干器干燥法，常用干燥剂为无水氯化钙、硅胶或五氧化二磷； 常压加热干燥； 减压干燥法等。 (2)精确测定微量水分含量时，必须采用费休法或甲苯法。（五）干燥方法与设备按操作方式分类：间歇式、连续式。 按操作压力分类：常压式、真空式。 按加热方式分类：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。(1)干燥方法(2)干燥设备1) 厢式干燥器 厢式干燥器多采用废气循环法和中间加

58、热法。 厢式干燥器设备简单，适应性强，应用于生产量少的物料间歇式干燥中。 但劳动强度大，热量消耗量大。(2)干燥设备2) 流化床干燥器 亦称沸腾干燥器，构造简单，操作方便，有利于传热、传质，提高了干燥速率；物料停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。 但不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。喷雾干燥蒸发表面积大，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿温度，一般 50左右，对热敏性物料及无菌操作时非常适用。 干燥品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。(2)干燥设备3) 喷雾干燥器是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方

59、式。波长范围0.721000m； 0.725.6m近红外； 5.61000m远红外。 优点：受热均匀、干燥快、质量好； 缺点：电能消耗大。(2)干燥设备4) 红外干燥器使用的频率为915Hz和245Hz。 优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；操作控制灵活、方便； 缺点：成本高，对有些物料的稳定性有影响。(2)干燥设备5) 微波干燥器六、整粒与混合整粒的目的：是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。整粒一般采用过筛的方法。整粒后，向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂，进行“总混”。处方中有挥发油类物质或处方主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可将药物

60、溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中，密封贮放数小时后室温干燥。七、压片1、按主药含量计算片重 2、按干颗粒总重计算片重 有些中药成份复杂，没有准确的含量测定方法，这时选择该法计算片重。（一）片重的计算片重=每片含主药量(标示量)颗粒中主药的百分含量(实测值)片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量预定的应压片数（二）压片机(1) 常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转 压片机； (2) 按压制片形分圆形片压片机和异形片压片机； (3) 按压缩次数分一次压制压片机和二压制压片机； (4) 按片层分为双层压片机和单层压片机等。1、压片机分类（二）压片机2、压片设备(1)压片机 主要结构： 加料器加料斗、饲料器