解热消炎药抗痛风药课件

1、第十一章 镇痛、解热、抗炎、抗风湿、抗痛风药1.关于疼痛癌性疼痛表现第二节 解热镇痛、抗炎、抗风湿药疼痛：外科手术疼痛内脏绞痛神经性疼痛（牙痛、头痛、痛经）癌性疼痛炎症细菌性炎症无菌性炎症解痉药麻醉药非成瘾性止痛药激素抗感染药镇痛药 强效非成瘾性止痛药; 成瘾性镇痛药非甾体类抗炎药镇痛与消炎 炎症:人体对感染、以及机械损伤的一种以防御反应为主的基本病理过程。炎症的一般表现(1)局部临床特征：红、肿、热、痛和功能障碍；(2)全身反应：发热和外周血白细胞计数增多。适度：有益过度的或持续:引起组织损伤和诱发疾病关于炎症第一节 结晶基本原理 实际工作中，可以制备一个含有比饱和溶液更多溶质的溶液，这样的

2、溶液称为过饱和溶液。过饱和状态下的溶液是不稳定的，也可称为“介稳状态”；一旦遇到震动、搅拌、摩擦、加晶种甚至落入尘埃，都可能使过饱和状态破坏而立即析出结晶，直到溶液达到饱和状态后，结晶过程才停止。如果没有其它外界条件的影响，过饱和溶液的浓度只有达到一定值时，才会有结晶析出。有结晶析出时的过饱和浓度和温度的关系可以用过饱和曲线表示（如图9-1曲线CD）。过饱和曲线，即无晶种无搅拌时自发产生晶核的浓度曲线。饱和曲线AB和过饱和曲线CD大致平行。两条曲线把浓度-温度图分为三个区域，相应的溶液也处于三种状态。第一节 结晶基本原理 （1）稳定区 又称不饱和区，为AB曲线以下的区域。此区溶液尚未饱和，没有

3、结晶的可能。 （2）介稳区或亚稳区 为AB曲线与CD曲线之间的区域。在此区内，如果不采取措施，溶液可以长时间保持稳定，如遇到某种刺激，则会有结晶析出。另外，此区不会自发产生晶核，但如已有晶核，则晶核长大而吸收溶质，直至浓度回落到饱和线上。介稳区又细分为两个区，第一个分区称第一介稳区或第一过饱和区，位于平衡浓度曲线与超溶解度曲线（标识溶液过饱和而能被诱导产生晶核的极限浓度曲线CD）之间，在此区域内不会自发成核，当加入结晶颗粒时，结晶会生长，但不会产生新核，加入的结晶颗粒称为晶种； 第一节 结晶基本原理 第二个分区称第二介稳区或第二饱和区。位于超溶解度曲线和过饱和曲线之间，在此区域内不会自发成核，

4、但极易受刺激（如加入晶种）而结晶（主要是二次成核），在结晶生长的同时会有新核生成。因此，习惯上也将第一介稳区称为养晶区，第二介稳区称为刺激结晶区。 （3）不稳定区 为CD曲线以上的区域。是自发成核区域，溶液不稳定，瞬间出现大量微小晶核，发生晶核泛滥。如E点是溶液原始的未饱和状态，EH是冷却线，F点饱和点，不能结晶，因为缺少结晶的推动力-过饱和度。穿过介稳区到达G点时，自发产生晶核，越深入不稳区，自发产生的晶核越多。EFG为恒温蒸发过程， EG为冷却蒸发过程，当到达G G G时结晶才能自动进行。不稳定区的溶液都是过饱和溶液。第一节 结晶基本原理 在上述三个区域中，稳定区内，溶液处于不饱和状态，没

5、有结晶；不稳区内，晶核形成的速度较大，因此产生的结晶量大，晶粒小，质量难以控制；介稳区内，晶核的形成速率较慢，生产中常采用加入晶种的方法，并把溶液浓度控制在介稳区内的养晶区，即AB线与CD线区域内，让晶体逐渐长大。 过饱和曲线与溶解度曲线不同，溶解度曲线是恒定的，而过饱和曲线的位置不是固定的。对于一定的系统，它的位置至少与三个因素有关：产生过饱和度的速度（冷却和蒸发速度）；加晶种的情况；机械搅拌的强度。冷却或蒸发的速度越慢，晶种越小，机械搅拌越激烈，则过饱和曲线越向溶解度曲线靠近。在生产中应尽量控制各种条件，使曲线AB和CD之间有一个比较宽的区域，便于结晶操作的控制。 第一节 结晶基本原理 结

6、晶过程和晶体的质量都与溶液的过饱和度有关，溶液的过饱和程度可用过饱和度S（%）来表示，即： （9-1） 式中 C过饱和溶液的浓度，g溶质/100g溶剂； C饱和溶液的浓度，g溶质/100g溶剂。 结晶的首要条件是产生过饱和，采用何种途径产生过饱和会对目标产品的规格产生重要影响，制备过饱和溶液一般有四种方法。第一节 结晶基本原理 （1）将热饱和溶液冷却 冷却法的结晶过程中基本上不去除溶剂，而是使溶液冷却降温，成为过饱和溶液，如图9-1中直线EFG所代表的过程。此法适用于溶解度随温度降低而显著减小的场合。例如冷却L-脯氨酸的浓缩液至4左右，放置4小时，L-脯氨酸就会大量结晶析出。反之，如果溶解度随

7、温度升高而降低，则采用升温结晶法。例如将红霉素的缓冲提取液调整pH至9.810.2,再加温至4555,红霉素碱即析出。根据冷却的方法不同，可分为自然冷却、强制冷却和直接冷却。在生产中运用较多的是强制冷却，其冷却过程易于控制，冷却速率快。第一节 结晶基本原理 （2）将部分溶剂蒸发 此种方法也称等温结晶，是借蒸发除去部分溶剂，而使溶液达到过饱和的方法。加压、常压或减压条件下，通过加热使溶剂气化一部分而达到过饱和，如图9-1中直线EFG所表示的过程。适用于溶解度随温度变化不大的场合。例如真空浓缩赤霉素的醋酸乙酯萃取液，除去部分醋酸乙酯后，赤霉素即结晶析出。蒸发法的不足之处在于能耗较高，加热面容易结垢

8、。生产上常采用多效蒸发，以提高热能利用率。第一节 结晶基本原理 如果结晶产物是热敏性物质，则可采用真空蒸发法。此法适用于溶解度随温度变化介于蒸发和冷却之间的热敏性物质结晶分离过程。真空的产生常采用多级蒸汽喷射泵及热力压缩机，操作压力一般可低至30mmHg（绝压），也有低至3mmHg（绝压），但能量消耗较高。真空蒸发冷却法的优点是主体设备结构简单，操作稳定，器内无换热面，因而不存在晶垢的影响，且操作温度低，可用于热敏性药物的结晶分离。 （3）化学反应结晶 通过加入反应剂或调节pH，使体系发生化学反应产生一个可溶性更低的物质，当其浓度超过其溶解度时，就有结晶析出。例如红霉素醋酸丁酯提取液中加入硫氰

9、酸盐并调节溶液pH为5左右，可生成红霉素硫氰酸盐结晶析出。第一节 结晶基本原理 （4）盐析反应结晶 加入一种物质（另一种溶剂或另一种溶质）于溶液中，使溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶析出的办法，称为盐析反应结晶。加入的溶剂必须能和原溶剂互溶，例如利用卡那霉素易溶于水，不溶于乙醇的性质，在卡那霉素脱色的水溶液中，加入95%乙醇，加入量为脱色液的60%80%，搅拌6小时，卡那霉素硫酸盐即成结晶析出。如普鲁卡因青霉素结晶时，加入一定量的食盐，可以使结晶体容易析出。 工业上，除单独使用上述四种方法外，还常将以上几种方法结合使用。例如，制霉菌素的乙醇提取液真空浓缩10倍冷至5，放置2小时，即可得到

10、制霉菌素结晶，就是采用第一种和第二种方法结合使用。而将青霉素钾盐溶于缓冲液中，冷至35，滴加盐酸普鲁卡因，得到普鲁卡因青霉素结晶，则是采用第一、三种方法结合使用。第一节 结晶基本原理 二、成核 1成核的方式 溶质从溶液中结晶出来，要经过两个步骤：晶核的形成和晶体的生成。溶质在溶液中成核现象在结晶过程中占有重要的地位。晶核的产生,根据成核机理的不同,分为两种方式：初级成核和二次成核,其中初级成核又分为均相成核和非均相成核。 （1）初级成核 初级成核现象是过饱和溶液中的自发成核现象。其发生的机理是坯种及溶制质分子相互碰撞的结果。根据溶液中有、无自生或外来的微粒又划分为初级均相成核和初级非均相成核两

11、类。 战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导辐射3637383935产热散热产热、散热平衡，达到体温恒定下丘脑的体温调节中枢：人体的体温调节超高热 41 高热 39.1-41 中等度热 38.1-39 低热 37.3-38发热:人体体温病理性升高,是机体的一种防御性反应 关于发热一、解热镇痛抗炎药概述解热镇痛抗炎药:一类具有解热、止痛作用，而且大多数还有抗炎和抗风湿作用的药物。化学结构上与肾上腺皮质激素（甾体抗炎药,见19章）不同，故又称非甾体抗炎药（NSAID）。甾非甾体抗炎药的分类化学分类代表药物苯胺类对乙酰氨基酚吡唑酮类保泰松有机

12、酸类羧酸类甲酸类水杨酸类阿司匹林乙酸类吲哚乙酸类吲哚美辛茚乙酸类舒林酸萘乙酸类萘丁美酮邻氨苯乙酸类双氯芬酸苯乙酸类芬布芬丙酸类苯丙酸类布洛芬萘丙酸类萘普生烯酸类苯并噻嗪类吡罗昔康美洛昔康其他尼美舒利相同作用机制-抑制合成前列腺素（PG)所需要的环氧酶（COX）,从而抑制前列腺素合成 相同药理效应-共同的不良反应-消化系统反应 解热镇痛抗炎、抗风湿 非甾体抗炎药特点：（一）解热作用 解热镇痛药抑制中枢PG合成酶（环氧酶COX）PG合成 散热 体温恢复正常。特点：对正常人体温无影响(区别于氯丙嗪）药物与效果：对乙酰氨基酚、阿司匹林较好， 吲哚美辛：长期发热及癌性发热， 安乃近：非首选药，用于危重、

13、急性高热非甾体抗炎药的共同作用非甾体抗炎药的作用 （二）镇痛作用镇痛作用（与“中枢镇痛药”对比）对中度慢性钝痛（炎性）有效， 急性锐痛和剧痛无效；镇痛在外周作用，通过抑制PG合成而产生作用。非麻醉性镇药，无成瘾性；（多为非处方药）不抑制呼吸； 非甾体抗炎药的作用（三）抗炎、抗风湿作用(苯胺类除外)1.抗炎：抑PG合成，减弱PG对致炎物质的增敏作用。 只控制症状，不能根治2.抗风湿：因抗炎+解热镇痛 效果：炎性疼痛：吲哚美辛、灭酸类较好保泰松、氨基比林、阿司匹林次之。抗炎、抗风湿：阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、氨基比林强，苯胺类（对乙酰氨基酚）极弱。（四）抗血小板聚集作用。 阿司匹林等抑制体内环氧

14、化酶（COX)抑制血栓素A2的释放 抑制血小板凝集 防血管栓塞 。用于预防或减轻动脉粥样硬化的发生和加重，预防心肌梗塞和术后血栓形成。 宜小剂量（40-80mg)长期用药者，应用肠溶衣型或缓释型阿司匹林，饭后服药非甾体抗炎药的作用阿司匹林的天然原质“水杨酸”，存在于柳树皮之中。两千多年前，古希腊人就已知道用柳树皮、叶的液汁止痛与退热。19世纪时，欧洲化学家从柳树中提取到“水杨酸”。19世纪90年代，德国拜耳29岁的研究员费利克斯霍夫曼为缓解父亲风湿性关节痛，用化学方法合成了“乙酰水杨酸”。1899年，拜耳公司生产出品了水溶性白色阿司匹林药粉，不久又制成阿司匹林药片。阿司匹林乙酰水杨酸阿司匹林的

15、发现1971年，英国药学家约翰万恩在研究前列腺素过程中，证实阿司匹林能抗体内血栓素A2的释放，而抑制血小板凝集，对防止血管栓塞有明显功效。这一科学研究发现，受到了全世界医学界的重视和青睐。1982年，约翰万恩与另两位瑞典学者伯格斯特隆、塞缪尔松，由于研究前列腺素所取得的成就，共同荣获该年度诺贝尔生理学与医学奖。阿司匹林解热镇痛各种慢性钝痛感冒发热抗血栓形成 （小剂量）预防冠心病、脑动脉粥样硬化其它作用驱胆道蛔虫药理作用临床用途抗风湿风湿热、类风湿性关节炎首选阿司匹林（乙酰水杨酸）不良反应1.胃肠道反应2.凝血障碍(维k）3.水杨酸反应（5g)4.过敏反应5.瑞夷综合征百年经典老药 药理解热镇痛

16、似阿司匹林用途不宜使用阿司匹林的发热、慢性疼痛小儿首选解热镇痛药（WHO） 临床用途很弱抗炎、抗风湿凝血无明显影响药理对乙酰氨基酚（扑热息痛）特点:胃肠刺激小不良反应过量可致肝坏死非那西汀代谢产物对乙酰氨基酚复方制剂主成分:对乙酰氨基酚含:阿司匹林和异丙安替比林; 咖啡因; 氢溴酸右美沙芬; 盐酸伪麻黄碱; 马来酸氯苯那敏或盐酸苯海拉明等。常用药物商品:日夜百服宁；加合百服宁；非斯特；泰诺；泰诺林；康利诺；可利得；银得菲；康得；帕拉辛、白加黑等。维C银翘片双氯芬酸钠【典】【基】 Diclofenac Sodium 别名:双氯灭痛、扶他林 新型、强效消炎镇痛药作用比吲哚美辛强22.5倍，比阿司匹

17、林强2650倍。特点:起效快、药效强，剂量小，个体差异小用于:风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症、手术后疼痛，各种原因引起的发热。复方制剂：感冒通(氯芬黄敏片 )；每片含双氯芬酸钠15mg、人工牛黄（解热、镇痛、镇静、抗炎） 15mg、扑尔敏(氯苯那敏）2.5mg吲哚美辛（消炎痛）【药理作用及应用】【不良反应】最强的PG合成酶抑制剂，强大的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。(阿司匹林的20-30倍）；大且重，（非常规用的解热镇痛抗炎药）胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应水杨酸类效差或不易耐受的风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、癌性发热、疼痛以及胆绞痛、输尿道结石引起的绞痛等【作用与应

18、用】解热作用较阿司匹林弱，镇痛（创伤性）、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。对胃肠道刺激小，病人易耐受偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。布洛芬 药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -布洛芬 + + +消炎痛 + + +保泰松 + + +吡罗昔康 + + +常用解热镇痛药作用强度比较非选择性环氧酶抑制药COX有两种同工酶：COX1 保护稳定细胞, 保护粘膜等。COX2 存在于炎症组织, 致炎致痛。NSAIDs对其多无选择性,易致较多不良反应:消化道、肾脏、心血管。不良反应解热镇痛抗炎药关于COX2抑制剂作用机制：抑制环氧化酶2（COX2）发挥作用。特

19、点：因不影响环氧化酶-1，对胃肠道的“刺激性”较弱，有效地解决了传统药物抗炎镇痛与胃肠道反应、消化道出血的矛盾。（这一矛盾自阿司匹林问世之日起即已存在，迄今已持续百年）。强大的优势，受到 众多患者的青睐。全球80多国家销售COX2抑制剂环氧化酶-1（COX-1）抑制剂：传统的解热镇痛药，如阿司匹林、吲哚美辛、萘普生及双氯芬酸（扶他林）等，常会引起恶心、呕吐等胃肠道不良反应，有些长期服药的病人还会患上胃溃疡，甚至出现消化道出血。环氧化酶-2（COX-2）抑制剂：20世纪90年代研制上市了胃肠道反应较小的新型止痛药，其代表为“昔布”类药物-罗非昔布（万络），辉瑞公司的塞来昔布（西乐葆）。 塞来昔布

20、（celecoxib）具有解热、镇痛、抗炎作用其抑制COX-2的作用较COX-1强375倍 治疗剂量对COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2的合成主要用于风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎，也可用于手术后疼痛、牙痛、痛经胃肠道反应、出血和溃疡的发生率均较其他非选择性NSAIDs低，但仍有可能引起水肿、多尿、肾损害有血栓形成倾向的患者慎用，磺胺类过敏者禁用 选择性环氧酶抑制药关于COX2抑制剂2004年9月，两药分别在预防肠息肉恶变和预防肠腺腺瘤复发的试验时出现明显高于对照组的心脑血管事故-心肌梗死、脑卒中和猝死。“万络”自动撤出全球市场，“西乐葆”被迫停止试验。2005年，美国FDA的听证会最终同意“西乐葆”继续使用，但前提是必须修改说明书