鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截瘫的不良事件调查课件

1、鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截瘫的不良事件调查中国疾病预防控制中心中国现场流行病学培训项目2009年12月12日 南京鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷是临床上用于治疗急性白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌常规治疗方法鞘内注射引起神经系统常见不良反应视力模糊眩晕头痛意识障碍截瘫2007年7月6日上海、广西多家医院报告25例鞘注MTX引起截瘫等不良反应病例原发疾病白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌不良反应表现下肢疼痛、乏力、进而行走困难，严重者完全性瘫痪鞘注药物：上海华联药厂生产的甲氨蝶呤2007年7月7日SFDA公告停止MTX2个批号用于鞘注国家食品药品监督管理局暂停使用销售上海医药(集团)有限公司华联制药厂注射用甲氨

2、蝶呤 2007年07月07日 发布 2007年7月6日，国家食品药品监督管理局根据国家药品不良反应监中心报告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B，规格5mg） 为保证公众用药安全，国家局决定暂停上述批号产品的销售和使用。目前国家局已要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价。卫生部与SFDA分别开展调查7月12日卫生部专家组赴上海、广西医院开展第一次调查：卫生部专家高度怀疑不良事件与华联制药厂生产的药物有关7月6日-12日上

3、海FDA对药厂进行全面检查生产过程、药品检测均未发现异常7月17日上海市FDA报告可疑批号MTX各项检测均未发现异常多个部门、多次检测均符合相关标准中国药典(2005年第2版)美国药典(第30版)欧洲药典（第5版）辉瑞制药公司企业标准多项可能污染物质排查均未发现异常清洗剂、消毒剂阳离子、阴离子R-异构体7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤生产环节全面检查未发现异常2006年该厂获得GMP认证检查内容原料及产品配方生产工艺流程生产设备企业自检记录各批号产量及流向等问题出在那？原因是什么？不良事件涉及的医院更是面临着前所未有的压力上海、北京两地患者家属串联，矛头直指医院原发病治疗医生不敢继续用

4、药原发疾病及不良反应症状的治疗费用政府、媒体高度关注卫生部、SFDA第一次联合调查组调查时间安排 7月 8月卫生部派遣任务陈部长接见专家组联合调查组赴上海调查汇报调查结果调查内容病例的核实与诊断 病案分析神经科体查、会诊核磁和肌电图检测流行病学调查 医院内可疑批号使用及发病情况目前库存情况鞘注患者年龄、原患疾病和化疗、 鞘注批号、次数、密度、剂量等药品生产、流通环节调查工作人员座谈查阅记录原料加工和采购生产加工环节追踪可疑批号流向开展药品的检测听取检测工作报告异构体检测体外配伍实验MTX的配伍禁忌问题腰MRI强化：部分脊膜马尾神经根强化 腰MRI:T1像 腰MRI:T2像由神经内科临床专家查阅

5、病案；阅读和分析强化核磁和肌电图检测结果；询问发病经过和临床症状；测量患者的肌力和反射等体症。病例的核实与诊断什么是病例定义?一套人人都要遵守的标准用于决定是否患某种疾病保证病例统计结果是真实的根据目的不同而不同为什么不可以依赖专家来判断是否为病例？10位专家对100个病人进行诊断 请每一个专家判断每一个人是否患某疾病 这些专家对这100个病人会作出同样的诊断吗？由一名专家来进行诊断就没有问题了？一名专家对100例病人进行诊断 判断这些病人是否患有某病一个月后这名专家对同100名病人重新进行诊断他对每一个病人的诊断都会前后一致吗？1 5 9 13 17 21 25 29 31 35 39 43

6、 47 51 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 县医院改变乙肝和未分型的病例定义发病率（1/10万周所有医院不包括县医院某县X病爆发，同时伴随另一种疾病流行是X疾病的可能性其他疾病X疾病若想囊括所有病例，会造成许多“鱼目混珠”这个病例定义“敏感度”很高This is called a “highly sensitive” case definition非X病例X病例若想做到“纯之又纯”则会漏掉很多病例X病例这个病例定义“特异性”很高This is called a “highly specific” case definition非X病例解决办法：制订多个水平

7、的病例定义疑似病例Suspect可能病例Probable确诊病例Confirmed非病例特异性敏感性病例定义2007年1月1日以来白血病、淋巴肿瘤、绒毛上皮癌等患者有鞘注暴露史符合以下条件之一：双下肢无力蹲立困难大便或小便失禁或潴留病例搜索主动搜索购进过上海华联药厂生产的MTX或AraC的医院医院血液科和儿科的鞘注记录监测系统报告SFDA“药品不良反应监测系统”卫生系统实施日报告卫生系统病例报告流程医院卫生局卫生厅卫生部上报临床专家会诊临床表现比例（n/N)症状双下肢无力100 （29/29）蹲立困难100 （29/29）大小便障碍 72 （21/29）痛觉过敏 38 （11/29）体征T10

8、以下传导束性感觉减退成人100 (6/6）儿童 50 (6/12）双下肢肌力近端远端 59 (17/29）近端=远端且不为0 14 (4/29）近端远端全0级 28 （8/29）辅助检查核磁脊膜有强化 60 （3/5）脑脊液蛋白轻度增高 5 （1/19）29例病例的临床特征临床特征总结所有病例发生双下肢乏力、蹲立困难，渐进性加重；近端先于远端且严重于远端28%的病人四肢肌力完全为072%病例大小便功能障碍T10以下脊髓神经根神经病成人比儿童更明显部分病例可引出病理征和双下肢神经刺激症。部分病人可有腰MRI脊膜神经根强化和肌电图神经传导速度减慢12例发病前单次鞘注MTX070403A最短潜伏期:

9、10天 最长潜伏期:29天中位潜伏期:20天时间分布-流行曲线作用确定流行的存在预测流行趋势确定传播模式确定可能暴露时间和/或疾病的潜伏期确定发病时间的异常值，为传染来源提供重要线索来源 快速上升快速下降不对称 平均潜伏期 最长潜伏期最短潜伏期点源 A point source pattern results from a single brief exposure持续同源In a continuous common source the exposure is longer 快速上升平台增殖模式：人传人A propagated outbreak pattern often indicates

10、 person-to-person transmission Primary Case每代之间的间隔相等=疾病的平均潜伏期发病时间曲线提示什么暴露模式？12日SFDA与MOH开展调查17日SFDA调查发现异常7日公告停止鞘注MTX070403A/B29日CFETP参与调查病例数6日广西、上海报告25例发病发病流行曲线提示持续同源的暴露模式12日SFDA与MOH开展调查17日SFDA调查发现异常7日公告停止鞘注MTX070403A/B29日CFETP参与调查病例数6日广西、上海报告25例发病地区分布华联生产MTX070403A17440支全国医药公司17350支上海医药公司4000支上海18家医

11、院3355支上海沪郊医药有限公司645支2007年3月14日，上海华联药厂购进湖州展望公司生产的5公斤原料共生产了21个批号（42亚批）070403A共生产了17440支使用MTX070403A批号鞘注的5家医院均发生不良事件未用070403A批号鞘注的3家医院均未发生不良事件070403A是否鞘注鞘注批号病例鞘注人数发病率%使用医院 明确 使用仅使用070403A93129市儿童医院复旦儿科医院第一人民医院同时使用070305A等122548合计215638 可能 使用070403A与其他批号混用，不能区分91018.9长海医院瑞金医院未使用使用060903A和0680儿童中心070305A

12、使用070305A和0190仁济医院060903A仅使用060909A010华山注：2007年5月1日8月4日上海4家医院共29例符合定义（22例儿童，7例成人）医院病例总数发病率（）市一医院 2 367儿科医院14 4829长海医院 8 4120儿童医院 5 3216合计2912423 注：该市医院仅3人鞘注，未做统计分析,p0.05假设形成不良事件患者发生截瘫与MTX特定批号相关与原发疾病、治疗方案、病程、单针使用MTX的剂量无关验证假设：三所医院回顾性队列研究56例鞘注070403A27例未鞘注070403A发病发病未发病未发病83例鞘注患者83例患者鞘注MTX的患者使用MTX07040

13、3A批号药物与发病明显相关医 院鞘注070403A未鞘注070403ARR95%CI病例总数AR%病例总数AR%市一医院 2 367000-儿科医2- 儿童医院 525200 700.15- 合计21563802701.4- 56例鞘注MTX070403A的患者年龄与不良反应发病率无显著性关联年龄组发病数未发病发病率（%）04 3 827591319411014 5 838合计213538X2=0.63， p=0.7356例鞘注MTX070403A的患者原发疾病与不良反应发病率无显著性关联原发疾病发病未发病发病率（%）急淋192543急性髓性1420淋巴瘤1614合计

14、213538X2=2.9， p=0.2456例鞘注MTX070403A的患者化疗治疗与不良反应发病率无显著性关联化疗期发病未发病发病率（%）化疗期152934非化疗期6650合计213538X2=1.0， p=0.3156例鞘注MTX070403A的患者MTX鞘注剂量与不良反应发病率无显著性关联鞘注MTX剂量（mg/针）发病未发病AR（%） 12.014204112.5 71532合计213538X2=0.50， p=0.4856例鞘注MTX070403A的患者鞘注2针及以上的不良反应发病率明显高于鞘注1针次组鞘注次数（针次）发病数未发病数AR(%)114323127357合计213538Fi

15、sher exact p=0.025流行病学调查小结研究方法结果8所医院的生态学研究鞘注MTX070403A的5家医院发生不良反应病例；未鞘注的3家医院无不良反应病例3所医院84例病例的队列研究56例鞘注MTX070403A的患者，发生不良反应的发病率为38%；26例鞘注其他批号患者，无不良反应病例3所医院56例鞘注MTX070403A的队列研究不良反应与病例年龄、治疗方案、单针用药剂量无关；与鞘注次数有关SFDA对原料、生产过程及药物检测均未发现异常内容结果冻干工艺温度曲线存在差异冻干机电阻丝故障制药、工艺及设备专家排除了与本次事件的关联性MTX、Ara-C配伍的浑浊度实验和沉淀实验可疑批号

16、与其他批号比较无显著性差异，与进口药物具有显著性差异复查R- MTX与前期结果一致，2005年以后生产的MTX有效成分提高了40动物（兔）实验结果阴性检测MTX中乙二醇、三氯乙稀结果阴性卫生部和SFDA联合调查组第一次调查结论本次鞘注MTX后引起的不良事件，为群发性的、同一性表现的脊髓神经根神经病，与既往文献记载和监测记录的鞘注MTX引起的散发性、多元化临床表现的报告明显不同；根据本次上海市流行病学调查结果：鞘内注射上海华联生产的MTX（批号070403A）与本次事件发生相关。按我国药典和国际药典对上海华联生产的包括批号070403A在内的MTX多种批号产品检测，结果均符合规定；经认真查找，未

17、发现与本事件有关的临床使用和药品生产的责任性事故。事件的性质初步判定为“意外发生的非事故责任性药物不良反应”。停用鞘注甲氨蝶呤部分批号未能控制事件继续蔓延2007年7月6日 停用MTX 070403A、070403B 2007年7月30日 停用MTX070405B、070502B 2007年8月初 出现鞘注阿糖胞苷引起截瘫的不良 反应病例中国疾病预防控制专家牵头给卫生部的三次建议8月17日： 不能排除生产环节的异常变化可能导致产品的 异常，开展主动监测，全面搜索问题批号流向8月26日： 根据发现Ara-C单独使用发病的最新情况，提 出存在在MTX和Ara-C两种药物中混入“某种物 质”的可能，

18、应重新考虑“意外发生的、非事故 责任性药物不良反应”的初步结论 8月29日： 停止2007年3月15日及以后所有生产的MTX和 Ara-C(而不仅仅是特定批号)用于鞘内注射， 以覆盖可能尚未暴露问题的批号两次国务院会议8月30日：项副秘书长紧急召见两位专家组组长，提出八点指示 9月1日: 卫生部、SFDA、上海、北京领导与专家共同参加国务 院会议，提出11点指示： 立即深入调查，不查清原因，绝不收兵 指示卫生部、SFDA每天密切关注事件的动态 在全国范围追踪可疑批号流向 个案补偿：地方政府与红十字会配合 平行实验室检测和国际合作 专家意见原样报告国务院 卫生部与SFDA第二次联合调查时间进度

19、8月 9月卫生部专家第一次建议卫生部专家第二次建议卫生部专家第三次建议第一次联合调查报告国务院召开会议赴河北调查赴上海调查在北京调查192例患者分布在12个省的29家三甲级医院（2007年6-9月）全面停止鞘注华联MTX和Ara-C后无病例发生停用MTX070403A停用MTX070405A全面停用华联MTX和Ara-C76%的患者年龄小于30岁年龄分布 中位数17岁，14岁以下56%最小2岁最大69岁性别男女之比1.7：1原发病急性淋巴细胞白血病（133）急性非淋巴细胞白血病（29）淋巴瘤（25）绒癌（5）涉及2种鞘注药物及4个可疑批号14家医院鞘注4个可疑批号的发病率批号发病人数鞘注人数发

20、病率（%）MTX 070403A245742MTX 070405B397850Ara-C 070401A385076Ara-C 070401B66100趋势2=16.0，P0.05 147例患者鞘注后至出现不同症状的时间间隔间隔时间（天）最小值最大值平均值中位数四分位数尿滞留1551813830下肢乏力25517171023行走困难46022211428尿失禁24724231632由下肢无力发展成为行走困难是渐进的过程，时间为022天，平均数时间为6天，中位数时间为5天症状n/N%双下肢乏力147/147100 蹲立困难147/147100 双下肢肌力减退渐进性加重147/147100行走困难

21、105/14771 下肢肌力近端=远端= 029/14720 运动功能损害情况20%的患者完全瘫痪症状n/N%脊髓T10以下传导束性感觉减退或消失109/12389痛觉过敏48/14733双下肢音叉音感觉减退或消失37/14725123例患者感觉功能损害情况,89%感觉损害发生在T10以下传导束性感觉减退或消失感觉功能损害情况部位n/N%膝129/14788跟129/14788下腹壁100/14768中腹壁86/14759上腹壁80/14754肛门86/14759反射异常表现症状/体征n/N%肌肉萎缩89/14760尿滞留61/14742尿失禁38/14726大便失禁36/14725脊膜马尾神

22、经强化27/8034下肢运动感觉神经传导速度减慢38/4683其他症状和体征鞘注MTX或Ara-C引起的不良事件病例临床表现非常相似症状/体征分类MTX（%）Ara-C（%）运动功能双下肢乏力100100蹲立困难100100下肢肌力减退渐进性加重100100感觉功能脊髓T10以下传导束性感觉减退或消失7083痛觉过敏3137反射功能膝反射消失或减退9091跟反射消失或减退9290大小便失禁或滞留5861假设形成停止所有华联药物后无新发病例发病与鞘注该厂生产药物有关流行曲线为同源持续暴露的模式相同污染来源MTX与Ara-C引起相同的神经系统损害两种药物中混入相同污染物质回顾性队列研究研究现场：1

23、6家医院（14家医院能区分药物批号）研究队列：2007年1月1日-9月30日574例鞘注化疗的白血病、淋巴肿瘤、绒癌等患者为研究对象病例核实诊断专门神经内科医师评价肌力、神经反射情况、感觉功能查阅医院信息系统病历医疗记录一般情况原发病情况鞘注治疗情况放射治疗情况性别、年龄及原发疾病与发病无关（16家医院）因素分类人数发病人数发病率（%）RR95% CI性别男3497722参照女22548210.970.701.3年龄（岁）1-91363727参照10-1915730190.700.461.12028158210.760.531.1原发病ALL3218125参照ANLL14925170.660.

24、441.0LY8713150.590.351.0OL176351.400.722.7原发疾病病程小于6个月的发病风险较高（16家医院）因素分类人数发病人数发病率（%）RR95% CI原发病病程（月）0-62096531参照7-1212220160.530.340.831324340170.530.370.75原发病状态完全缓解4248921参照部分缓解7417231.100.691.7未缓解7619251.190.771.8是否化疗是46910723参照否10518170.750.481.2是否放射治疗是9111参照否565124221.980.3113未鞘注过华联药厂生产的MTX或Ara-C

25、的患者无人发生截瘫等症状（14家医院）MTX或Ara-C生产企业总人数发病人数发病率RR非华联药厂6800-华联药厂40610726.42=16.31,P=0.00; 归因危险度（AR%）=100%未鞘注过华联生产的4个可疑问题批号的人群无人发生截瘫等神经损害（14家医院） 鞘注MTX或Ara-C总人数发病人数发病率RR华联非问题批号21500-华联可疑问题批号19110756+趋势2=163.6,P=0.00; 归因危险度（AR%）=100%鞘注华联4个可疑问题批号具有较高发病风险（14所医院）生产厂及批号总人数发病人数发病率RR95%CI其他药厂药物6800参照华联非问题批号21500 M

26、TX070403A5724421.7- MTX070405B7839502.3- Ara-C070401A5038765.5- Ara-C070401B661008.1-鞘注次数与发病存在剂量反应关系鞘注次数鞘注人数发病人数发病率（%）RR95% CI1次15476492次2317741.51.1-2.03次14141002.01.3-2.4趋势2=16.7，P0.05 对华联药厂的现场调查同一生产线生产药物种类、生产日期、生产批号甲氨蝶呤阿糖胞苷长春新碱四氢叶酸 3月 4月1万支长春新碱甲氨蝶呤长春新碱阿糖胞苷未生产4万支长春新碱MTX问题批号070403A 070405B4万支长春新碱6批

27、Ara-C问题批号070401A/B长春新碱(VCR)污染假设“VCR分别污染了MTX和Ara-C的特定批号产品，导致了本次药物不良事件的发生”只有“第三物质”分别污染了MTX和Ara-C，才能解释鞘内注射两种药物后，出现的临床表现和潜伏期完全一致VCR鞘内微量残留有可能导致严重的神经系统损伤VCR与MTX、Ara-C同一生产线交替生产，有污染条件从生产时间分析VCR生产在前2007年华联药厂生产的67批MTX13批Ara-C混入VAR的检测结果药物批号硫酸长春新碱混入量（ug/支）MTX：070403A 6.8 ( 4.218.2)MTX：070405B13.0 (9.220.4)Ara-C：070401A15.5 (9.922.1)Ara-C：070401B 16.0 (14.417.5)3个批号1.02.117个批号痕量检出 注： 交替生产后的药物中有上批药物的痕量检出动物试验进一步验证调查结果选择恰当的动物食蟹猴Beagle犬因果关系论证时间关联的顺序:VCR生产在前，MTX、Ara-C问题批号生产在