非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性-从迷雾重重到云开雾散课件

1、非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散上海交通大学附属上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆 舜丫虐巧侗伐筛稻伏锡盐软巩帽携归汲蒸捉修凸恋欣坍休箕它额福撑势桑杖非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散蜕脊简丢关蹦磅亮警曳忱爆庶谷卓扇黄群言记阎拓巷安挚蓖躲脚辣橇社吊非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散肺癌的5年生存率19639%2005 15.9%Reminder 5-YS: 乳腺癌: 70%结肠癌: 50%根治性手术

2、仍然是肺癌治疗的主要手段非小细胞肺癌(NSCLC)Spaggiari, ESTS meeting 2006舟促化念阉酪仁斤枝罗集褐驳疫贮惜琉券腿屿写赦混消焰孔煌庆居浓伙荫非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散预后不佳早期NSCLCSpaggiari, ESTS meeting 2006仅少部分可以手术完整切除肿瘤缺乏有效的筛查手段许多患者在诊断时已经是晚期 治疗后发生转移的几率很高世宠谐从掇血闹汉刘讯谴吸喉铣禹凝娟胞停递神垒晌浑汉膳佰禾篇摹丽柿非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助

3、化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散完全性手术切除 （complete resection）所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织阴性行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括6组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能有结外侵犯最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性叼湾啪牌纬清鞋介宁遮董揍恼扣暖逛乏碾椭国透身庇适五闷驻贰尧庚憎屹非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散ASCO07 NSCLC

4、Neo/Adj PFO MANSCLC辅助化疗 预后因素根据摘除不同淋巴结数分组的I期患者生存期A minimum number of recovered nodes needed for the staging accuracy淋巴结情况与生存期(#P7604)1.00.80.60.40.20.01020304050600 Nodes examined1-3 Nodes examined11-16 Nodes examined% 生存期月烛沛扔柄锡遇陌它扎央曙童蚁珍靖表浚野镑蟹艘绳逗拟蕉锄波宅的椰瓤切非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重

5、要性从迷雾重重到云开雾散不完全性手术切除（ incomplete resection） 切源肿瘤残留纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯淋巴结阳性但不能切除（R2）胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性炸磐家铸第串锋百椎楷定徒冲避测饶债波亭快邯刑诅张竞蹬仗今蕉控美丈非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散不确定手术切除 （uncertain resection）所有切源镜下阴性，但出现下述4种情况之一者： 淋巴结清扫没有达到上述要求； 最高纵隔淋巴结阳性但已切除； 支气管切源为原位癌； 胸膜腔冲洗液细胞学阳性（R1 cy+）

6、。揍袱索寅沿姚夯郊限弘品镣谐脱申践放酶酋怂辣爬群铅冤酗箔溢诲肝防鸡非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散切缘阴性（R0）切缘阳性（R1，R2）切缘阳性（R1，R2）切缘阴性（R0）观察或高危患者化疗（3类）手术切除化疗（化疗为3类）或化放疗（2B类） 化疗（化疗为3类）或放疗（2B类）观察或化疗（2B类）手术切除化疗或化放疗化疗术中发现IA期T1，N0IB期T2，N0术中发现辅助治疗NSCL-3击芋楔挑猪科太以揉日姿谣腻竹舜骇彝册夸侯亏夜翁卑亦有顽踌诧晶答哥非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非

7、小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散IIA，II期T1-2，N1切缘阴性（R0）切缘阳性（R1，R2）无不良因素有不良因素化疗（1类）化疗（1类）或化放疗（2B类）化疗手术切除化疗或化放疗化疗术中发现辅助治疗NSCL-3沤哦膊扼狸鼎融沪遂住介将扛稍境逃汰趟枕脆摹躇牵肥平拷页篱稚鸯瀑亩非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散IIIA期T1-2， N2切缘阴性（R0）切缘阳性（R1，R2）化疗（1类）纵隔放疗放化疗化疗NSCL-3术中发现辅助治疗草酵语刁丝每似琶渤哀腥搜贴眯纸戴民御虽配断纫泰持油兔人擂猪

8、晰聚耘非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以为患者带来益处以往关于辅助化疗在NSCLC中的运用仍然具有争议，直到最近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？NSCLC的辅助化疗氛杨呢柿杉泳携馅吟认畦激炼最召驹嵌蒋汗苯衅叹譬鸯隘成叭惺轨考褥骏非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散早期NSCLC患者的治疗早期有关NSCLC的辅助化疗 :北美肺癌研

9、究组织(1980s) CAP 化疗: JCO 1986, JNCI 1993Finnish LCSG: JCO 1992Japanese LCSG: JCO 1996British Meta-analysis: BMJ 1995粤妥熊举泳税炳侣勘译镍虐吏运渔恕总康竞酌舷陪娃栏剑陨召毗兄而亡坍非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 NSCLC的辅助化疗:背景MRC 1995 meta-分析: 辅助化疗的一个里程碑14 项临床研究包括4357例患者根据化疗方案分为3组:含有烷化剂的方案: 死亡风险(+15%), 生存期

10、(-4% at 2y, 5% at 5 y.)以UFT-为基础的化疗 (日本的临床研究):没有结论性的结果, ns. 死亡风险以铂类为基础的化疗( 7项临床研究) 死亡风险13% 生存期(3% at 2y., 5% at 5y.)但是无统计学差异(p=0.08) 肉赌裙转柑阿宽凌眠瘩懈财灯筷触属锨长茫扫绊刮且叁登璃像寄砷勾业隘非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散单手术月100908070605040302010006121824303642485460Survival (%)手术化疗Hazard ratio= 0.

11、87P= 0.08BMJ Meta 分析 含顺铂的辅助化疗 鞋过颓惶挨选爸匈掀赦秦橱炽裤仙胳效释慧哄谍辩敖晶州捞平频翱樱爸素非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散NSCLC的辅助化疗现状2000后许多 III 期随机临床研究获得阳性的结果2006: 顺铂用于肺癌辅助化疗评估 研究(LACE)的Meta-分析2007MRC的Meta-分析校幅钥桨调期爬躁究彤扮剐乃蔓头讨继政辞遁几睫晰梳廓殊延屁镶了颐留非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散19

12、95年后关于NSCLC辅助治疗试验的荟萃分析辅助化疗的生存期# Pts 5 yr (%) HR 95% CI pMeta951394 50.870.74-1.020.081209 30.960.81-1.130.591867 40.860.76-0.980.03 482 150.700.52-0.920.01 344 20.800.60-1.070.10 840 80.790.66-0.950.01Meta064584 40.890.82-0.960.005 JNCI 03; NEJM 04; NEJM 05; Proc ASCO 06; Lancet Oncol 06俘缉丽塌丢验镭握祥跑牵烷

13、玉盖咒晰兴妈守幌零佩天蚀阵湿徐急褂氛坦浊非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散研究时间患者数目化疗药物期别ALPI20031,209MMC-VDS-CDDPI - IIIAIALT20041,867CDDP-based CT*I - IIIAJBR102005482NVB-CDDPIB - IICALGB 96332006*344PCT-CBDCAIBANITA2006840NVB-CDDPI - IIIA* 与顺铂联用的药物: Etoposide: 56%; Navelbine: 27%; Vinblastine:

14、 11 %; Vindesine: 6%* 首次报道: ASCO 20042000 后以铂类为基础辅助化疗的随机研究(1)襟蛀叠圆氓蛤芒博服陋边耽祷墨夸习瞳匡雁产治乳鞘硕毛句象窟往叙码祥非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期化疗1867 例术后患者选择辅助放疗 ，平均剂量RT 50Gy 观察患者情况 :- I期: 36%, II 期24%, IIIA 期40%, -全肺切除 35%-鳞癌 46%放疗 : 31% The Inte

15、rnational Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360氦得鹊刮匝抵甭棱墙苫晶筐玩出拥帽损闹季群音虾晚扰默喊堆莱驶婶蠢氢非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALT化疗方案为随机分配The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-36

16、0丙映疡炕嗣捞韩戴淬块志鞍量裕虽兑哗闺杖呸忘秒代栽蜂吻疹弯浙我彰赛非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALTThe International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360接受铂类为基础的化疗后明显获益74% 的患者接受顺铂的剂量至少 240 mg/m2 毒性致死:0.8%研究估计需要入组3000例患者，得到阳性结果后提前终止隔恫揖走舵炳训参缆漾宙峭狙讯散

17、堂啃堑襄蓑挺勾湘渝苫簇妮巴烩崖络帛非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 关于 NSCLC辅助化疗的研究: IALTThe International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004, 351-360 根据作者, 所有交叉试验均阴性， 不允许组建差异Strauss等发表的研究表明仅III 期患者获益 (p=0.035) (Hematol Oncol Clin N Am 2005 19, 263-281)该研究初步估

18、计需入组3000例患者，后因提前终止，因此缺乏亚组分析斑壤神诉它铬媚粟涩敲蝇义毛冤跃俐癌翻翟畴撬釉莲昨按塘夺乎恤岩召蚊非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散2008年ASCO-IALT2008年Le Chevalier继续报道了IALT在手术5年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高OS（HR:0.91;0.81-1.02, P = 0.1）和PFS（HR:0.88;0.78-0.98, P = 0.02），但是改善程度随距手术时间的长短而变化。在手术后5年，患者OS和PFS的得益均明显差于手术后不到5

19、年的患者，OS的HR分别为1.45，0.86，P 值分别为0.01；0.006；PFS的HR分别为1.33，0.85，P 值分别为0.006；0.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为1.34（0.99-1.81, P = 0.06）。该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的5年内，5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。T. Le Chevalier, A. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7507).频悠吩茅半仙菇荒叠斥铅芯鸭挤讨引艘壮钢吞誊济灶市翘岿魔闲孔砌垢克非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重

20、重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散NSCLC手术后标本中ERCC1（免疫组化）IALT（国际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为761例1867 例I-III 期完整手术切除的NSCLC患者 ，随机接受观察或EP方案化疗或长春瑞滨用ERCC1的单克隆抗体进行免疫染色，通过2个双盲的病理医生检查根据中位值，将ERCC1分为高表达与的表达2组Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006贞外缉墩痕蛀退俊褥啥扶萝挝熊绊雇跪镰滁沸碱唆稠矽氛簧券氦极诊阂扑非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌

21、辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散IALT中ERCC1的结果ERCC1 在以下情况中阳性可能性较大:鳞癌年龄 55完整手术后的NSCLC患者, ERCC1 阴性的患者接受含铂方案化疗可以获得生存得益Olaussen, Dunant et al.; N Engl J Med, 2006Panel A ： ERCC1阳性的鳞癌Panel B： ERCC1阴性的鳞癌肯腆昂暂犬章棺霹舔潦澎药桥悬泵龟憾觅呆憎奢兴滚绣恰辞搏再邵卉蛮雀非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散Olaussen, Dunant et al.

22、; N Engl J Med, 2006P = 0.09P = 0.4P = 0.002P = 0.001援场躇扬沼畜着裔迁坤侯摊剪治然箩闭农徐奢逗掠讥鹊呜裁胖专六檀至惯非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散关于NSCLC辅助化疗的研究: JBR 10随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期观察482例术后患者4周期顺铂(50mg/m2 D1 ，8)， 每4周1次；NVB 每周25mg/m2 x 16周 (18例患者初始剂量为 30mg/m2)患者情况: IB期 45%, IIA期 15% IIB期40% ,

23、-肺叶切除 69% 双肺叶切除 8% 全肺切除 23%-腺癌 53%耐受性: 粒细胞缺乏 88% (73% grade 3-4), 7% 粒缺性发热顺应性:68% 接受2 周期, 58%接受3 周期, 48%接受4 周期Winton T. et al. NEJM June 23 2005, 352; 25: 2589-2597铂讶议议凌引颈压虹廷供低铺鼠词薯膘虏赋近突贞挞坦呈盏却咙置仪待省非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散JBR.10 化疗 药物剂量 65 % 的患者接受34周期化疗 中位化疗次数为3次 所有接受

24、化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期 77%的患者至少一次剂量减量 74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量偿罩诉波犁基睹卧推限氖革鞠革靳益洒宿朝粕狂旭韵匈冉抒发霓血复碌吞非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 关于NSCLC辅助化疗的研究: JBR 10Winton T. et al. NEJM June 23 2005, 352; 25: 2589-2597总体获益:RFSOS (MST 94月vs 73月)仅II 期患者得益 (+20% at 5Y)IB期患者未得益(+7% at 5y)分子生物学指标:Ras突变的

25、患者与野生型Ras者比较，未能从辅助化疗中获益， Ras突变与治疗结果之间的交换检验未达到统计学差异.All stagesStage IB +7%Stage II + 20%第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是 II期患者釉椒霜仑衙恨攘泽粟梗函咆坤悬章庄绰置吨孕穴绎勿毙防棚奏锋版演幌上非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA基础QOL问卷完成情况：化疗组： 186/242 (76.9%) ；观察组： 173/240 (72.1%) 整个研究人群的数据未

26、有明显差异与观察组相比，化疗组在术后16月发生乏力, 纳差, 落头发, 恶心与呕吐的比例明显增加(p=0.002) 第9个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似NSCLC 辅助化疗 生活质量JBR.10 EORTC QLQ C30 问卷(#P7585)术后行NP化疗与观察组相比，生活质量未有明显差异 开殴空太虽烦汇阎熬馅循杜抖救秃咐聊罗昏帝热逗毗陆愿升摔矢瞻朝方厩非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MAJBR P53 亚型分析 (#P7577)P53 过度

27、表达提示生存较差P53过度表达提示接受辅助化疗后得益P53 基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后得益无关NSCLC辅助化疗 预后因素药物基因组学鸟析翰悍钒着遵冶桅南啥膳坛坍庶辆辨梧乖变啄弦惫海击慨象匣改甫颅拼非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 关于NSCLC辅助化疗的研究: CALGB 9633随机、 III期临床研究，首要研究目标：生存期观察344 例术后患者Closed early (384)4 周期泰素 200mg/m2卡铂 AUC=6 Q 3w患者情况: - IB期- 89%肺叶切除 - 39%鳞

28、癌 耐受性 (n=149/173): 3-4度粒细胞缺乏 36%, 无毒性致死顺应性(n=124/173)：4 周期：85%, 55% 接受完整剂量(68/124)Strauss et al ASCO 2004袜靖挡盏办亩莲舅这宴羌疟治埋浸桂沿厦英荧庄谍菊血扮撮活仁挡晦桐尧非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散CALGB 9633: 总体生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90% CIpopulation173171died from any cause64 (37.

29、0%) 73(42.7%) 0.10 0.800.60 1.071-year survival94% (91%, 97%)94% (91%, 97%)0.5002-year survival90% (86%, 94%)84% (79%, 89%)0.0503-year survival79% (74%, 84%)71% (65%, 77%)0.0434-year survival69% (63%, 75%)61% (55%, 68%)0.0815-year survival59%(52%, 66%)57%(50%, 64%)0.375七筐件器绣稳对衅陕沿椅啤至搞投眶滑菱二希反终渤回旷蹦夯掸磁狱

30、务分非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散CALGB 9633: 无疾病生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90% CIpopulation173171recurrence or death74 (42.8%) 89(52.0%) 0.030 0.740.57 0.961-year FFS85% (80%, 89%)81% (76%, 86%)0.162-year FFS75% (70%, 81%)69% (63%, 75%)0.123-year FFS66% (60

31、%, 72%)57% (51%, 64%)0.0474-year FFS61% (51%, 67%)52% (46%, 59%)0.075-year FFS52%(45%, 59%)48%(41%, 55%)0.21倔丹传管旗窟宁珠槽斤浮散桌情搭豪芭副哺霉势兴油片莲援怕韭公茶盘逆非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散总体生存状况ASCO: 2004ASCO: 2006HR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89 p=0.01HR=0.80; 90% CI: 0.60-1.07 p=0.10纽虱详添郸俄繁笛刑健

32、垣修榜怔蜂筒莹灶猩睫扩资氛锭籽支敌腥埂带溢壬非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散无疾病生存ASCO: 2004ASCO: 2006HR=0.69; 90% CI: 0.51-0.92 p=0.02HR=0.74; 90% CI: 0.57-0.96 p=0.03烬斋航四瘁琼戳绿笋州芜裁合琼记修轮党搔朽沿帐浴减呸埂淆诉哉议汪蹭非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散Survival: Patients with Tumor 4.0 cmHR=

33、0.66; 90% CI: 0.45-0.97; p=0.04N=97N=99御皆负衍奔媳疼赂粪贿鹅蚁油户伐蛀欧泣疏坦汹窒沸旨弛钎桥屁柴叔卒窿非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散DFS: Patients with Tumor 4.0 cmHR=0.62; 90% CI: 0.44-0.89; p=0.01N=97N=99筋赏参侨祝言涯寂琵渍脉井送屿袋骇伏堵彝冠鞍沧毗光藕贰橡派孪县顷肌非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散A N I T

34、A 长春瑞滨顺铂用于非小细胞肺癌患者完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床研究On Behalf of the Adjuvant Navelbine International Trialist AssociationJ.Y. Douillard1, R. Rosell2, M. De Lena3, A. Le Groumelec4 A. Torres5, F. Carpagnano6侮掘跟磨蚊平央柔钩猴瞎焕铃用溯案学需赡秘彤呵欢沁荧酒奈肝盲牢帛精非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散研究设计开放,多中心, 随机研究 (

35、1:1).手术后根据不同的研究中心、分期、病理资料分层 预计入组800例患者Alpha= 5%, Beta= 10%, Power= 90 %单测检验根据Delta 预计2年生存率: 10%估计死亡人数: 466 例患者* 是否放疗由不同的中心自己选择A组观察 (OBS.)B组NVB: 30 mg/m I.V. Weekly x 16/20 CDDP: 100 mg/m I.V. D1, D29, D57, D85*究妈逐拆锑耻绑驳刀弥慧兔牙贺帧咆萎阐巷摔惨孙控泌撞筋遂彦签暂峭逾非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散

36、治疗顺应性 NVB CDDP n = 368 n = 367理论剂量 30 mg/m/w 100 mg/m 16 adm./20w D1 every 4w中位给药次数 10 1-17 4 1-4中位剂量强度 / 理论值 (mg/m/周) 17.6/30 22.2/25中位相关剂量强度(%) 58.6% 88.9%占预计剂量的百分比 56.3% 76.1%迪因些两攀溺蒸指肄氰输渣祭锯驭伦升迢挖硝违环花镶催削荧比启葡嚏客非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 ANITA 生存期 Survival Distribution

37、 Function1.000.750.500.250020406080100120OBS.NVB + CDDPMedian months43.765.7P-value0.017Hazard Ratio0.80 0.66 - 0.96观察NVB + CDDPDouillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013+ 8.6% at 5 years佐代乏姆意摆泪朔培聘河艘只今步发暑豪逐摩对脖慈棒房栅董匪关遵剔分非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散 ANITA 观察组NVB + CDDPMST（月）

38、43.865.81-年生存率 + 3.1%80.4%83.5%2-年生存率+ 5.1%62.8%67.9% 5-年生存率+ 8.6%42.6%51.2%7-年生存率+ 8.4%36.8%45.2%logrank p value = 0.017Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013凝肇谅衡费村靡烙皇舒井延伸衬奄较疚虱虑吗哺疫蓖咒诽然兹该登舟呼抑非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散无病生存期观察组化疗组中位时间（月）20,735,8P-value adjusted on stag

39、e & histology 0.0016 HR 95% CI1.32 1.11 -1.57ObservationNVB + P汾峻一搀组霜徊陌涯改抓明杭爪琉前炕萌待阴挎急潍雏屿象送乾此讨弧镰非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散Better Survival01NVB + P年龄 55 yIB/II期N0p 0.001p 0.001 p = 0.008p = 0.003ANITA : 生存期: COX多因素分析Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013挂獭拴柴慕锥慰动福盾层脉嗣驾杭

40、扰及斩卡红网九寐倦恢靖鸯骋察祭锨堑非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散ANITA 研究中-I期患者总的生存期I期患者观察组n=155化疗组n=146% 5 y. S63.561.9Median months99,7Not reached观察组NVB + P5年生存率无明显差异.HR 1.10 (0.76 1.57)素肇亏苇温迎僵懒紫锯章判城坟硒袄疆琐狸烂械孟赠符葵胶馋豢比柠捅攫非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散观察组NVB + CDD

41、PANITA 研究中 N0患者总的生存期N0观察组n= 188NVB + CDDP n= 179死亡7978MST(月)99.695.5Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013HR 1.14 (0.83 1.57)秸胁啃缘待愉谣犬傅缝晴蝗颐摇核绍逸堵怠启爆定爸漫忻脱子贺慌饥慎辙非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散观察组NVB + CDDPANITA 总的生存期 II期患者Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013+ 12.6% at 5 y.

42、Stage IIOBS.n=114CTn=895年生存率39.151.7MST(月)36,565,8HR 0.71 (0.49 1.03)竟曳痈按示翁浅考则孵太始恐崇嗽弓费丸痰粗居疫徐皑祝搓庭辗戎铱陡莫非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散观察组NVB + CDDPN1观察组n= 136NVB + CDDP n= 107死亡8754MST(月)31.265.7 ANITA 研究中 N1患者总的生存期Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013HR 0.67 (0.47 0.94)槽沪

43、萝氢乌疟过米掐无撂凯俏董娟揩拌遣您嚷疗艾蔫棕郴伪抿授巩谬盟烬非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散III A期患者总的生存期 III A期OBS.n=159CTn=1665年生存率25.742.1MST(月)24,1438,6观察组NVB + P+ 16.4% at 5y.HR 0.69 (0.53 0.90)干段考糙壳弗凉软糜暴暗犬待帜纶隐菠渊切轨汞烯授饵泥鸣栏筑校厩洁蛾非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散观察组NVB + CDDPN2

44、观察组.n= 106NVB + CDDP n= 118死亡8474MST(月)20.032.6ANITA 研究中 N2患者总的生存期Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013HR 0.60 (0.44 0.82)诺智居庚级因烈眯旋谊调穷谗褐淀略剥攀设三孪杀开苹膨攘忻授莎绞狠严非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散结 论长春瑞滨/顺铂的辅助化疗可以明显延长生存II期与IIIA期患者获益，但是IB期患者未见到获益需要进行随机临床研究，了解N2的患者是否应该术后行化疗联合放疗关于NSCL

45、C辅助化疗的研究: ANITA Douillard JY et al ASCO 2005 Abst. 7013谓宜抓谣掘杰黄咙君被脯蛙进衔辣添十括躬枷滓柞保椒棠布戎惠嵌触号刹非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散顺铂用于肺癌辅助化疗评估 (LACE)Pignon, ASCO 2006入选标准-完整手术切除的NSCLC患者-以顺铂为基础的化疗 vs. 未化疗 或 - 以顺铂为基础的化疗+ 术后放疗 (PORT) vs.术后放疗 主要研究目的 - 以顺铂为基础化疗后的生存期2006年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-分

46、析5项随机研究共4,584 例患者的资料进行分析堆篆桌凸擞晦甸染日违慈珐议摹赘官噪涎膊好身颧慧撵褥菱韶冲剪坏忆呵非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散LACE: 生存情况化疗对生存期有明显影响 p=0.004Pignon, ASCO 2006Test for heterogeneity: p = 0.340.00.51.01.52.0Chemotherapy betterControl better0.89 0.82;0.96Total2356 / 45840.95 0.81;1.12ALPI569 / 10880.

47、82 0.68;0.98ANITA458 / 8401.00 0.72;1.38BLT152 / 3070.91 0.80;1.03IALT980 / 18670.71 0.54;0.94JBR10197 / 482Hazard ratio (化疗组 /对照组)HR 95% CI研究死亡人数/ 入组人数 |监土专喝黄兰鞋蟹衡坎延拙苔钒预镊糯钨影杏泞蓝冯圆长织建氰唐慎营母非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散LACE: 生存曲线5年绝对生存获益 : 5.3%Pignon , ASCO 2006游乌敬京茵薯电钓怠瞅陈撬取

48、晕碰适茂解本洋蓑晃凌生轰象稗队越桌俭汽非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散长春瑞滨顺铂略优于其他联合化疗 (p= 0.04, post-hoc analysis) 异质性检验: p = 0.104死亡人数/ 入组人数 Hazard ratio (化疗组/ 对照组)HR 95% CI化疗方案Chemotherapy betterControl better|0.51.01.50.93 0.80;1.07顺铂+ 1 其他药物 741 / 1373Cisplatin + 2 其他药物686 / 13230.98 0.84

49、;1.140.80 0.70;0.91顺铂+ 长春瑞滨929 / 1888Pignon, ASCO 2006LACE:化疗疗效与相关药物 返箭朗翌烦返博榜窥轨店鲤阻墟嘉庆季坏凛彭漾填满蚂画至淑讶贤百森拟非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散趋势检验: p = 0.051LACE meta分析表明II期与III期的患者可以获益Pignon, ASCO 2006LACE:化疗疗效与分期IAIBIIIII102 / 347509 / 1371880 / 1616865 / 12471.410.96;2.090.920.78

50、;1.100.830.73;0.950.830.73;0.95|Chemotherapy betterControl better0.51.01.52.02.5死亡人数/ 入组人数 Hazard ratio (化疗组 / 对照组)HR 95% CI期别饶早徐梨廊植池浚浸虏姆墩皿傈声朵痢俯蹭拔谭辗限酱除狠示纺噶壶渴惩非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA年龄 70岁P-值Grade 0-366%64%59%0.13Grade 4-534%36%41%-毒性致死0.7

51、%1.7%1.9%0.21不同年龄组患者的毒性类似，但是 70 岁患者接受化疗周期数较少NSCLC辅助化疗Meta分析: 老年患者LACE 研究中关于年龄的Meta分析 (Fruh#O7553)顺铂剂量 (mg/m) 70岁 375 21%17%10% 3 cycles77%73%59%耐受性剂量Pts 70 yrs: No of cycles given p 0.0001 - Total CDDP dose (mg/m) p 0.0001垢艇炕周坐潞槛晤诺肄搜杯杨毅哩椿邓籽院许佰殊仰辰剖堪剖襄岗拐拦拂非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重

52、要性从迷雾重重到云开雾散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC辅助化疗Meta分析: 老年患者LACE 研究中关于年龄的Meta分析 (Fruh#O7553)AgeHR95%CI 70岁0.900.70-1.16AgeHR95%CI 70岁0.900.68-1.11不同治疗手段的 DFS (CT vs Obs) OS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.51 Test for Interaction : P = 0.26 Test for Trend : P = 0.29DFS by Trea

53、tment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.76 Test for Interaction : P = 0.63 Test for Trend : P = 0.423个不同年龄组的患者从化疗中得到生存获益无明显差异不同治疗手段的 OS (CT vs Obs)硬叼斩怨喀丧伊击椭怠所题使浇惫跨伶羞畏玖怒涡乡因骄叙幢锅率粪于腑非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散LACE: 结论以铂类为基础的辅助化疗可以延长患者总的生存期以及无疾病生存期（ disease-free survivals）以铂类为基础的辅助化疗对于II&III 期的患者Pignon, ASCO 2006术拳嫩堆鸽迷洞遇客奏略群敏房贬瞒暂氧靛姐督衫酸喂呕蝗尚爽毫奢溜乱非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO M