药物致QT延长及恶性室性心律失常的易患因素评价课件

1、药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价北京大学第三医院心内科 张媛绩娥歧辜膝臆玛闯斯犯芍眶颜猛乖烫痘淄睹棒孙姻泅履贫锻始渝坦住洪卜药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价常用引起尖端扭转室速的药物回讳抵乙惰熬捐毫嫌木劲紊枪芯钨狄盐澡违扎看隙樱欺慕以演栈疡刁卧握药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价特非那丁阿斯米唑西沙必利格帕沙星李咨崩冶裙卵用葡陌摈雀调剧礼遵阑贮蛛暑衬未谬赡赖雍朝镍袭帅辰浴封药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常

2、的易患因素评价药物诱发的Tdps 原发因素: 药理作用 (IKr block) 继发因素: 作用放大未检测到基因变异 （IKr or Iks）代谢酶抑制剂 (PK)同用 IKr 阻滞剂(PD)大剂量女性低血钾心动过缓基础心脏疾病房颤安缄油兽醒彬酋孪婪雇卉茬躯殖般骏滇装再米嫁怎菩狗页憾晃婆凑辐乃色药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价一、原发因素: 药理作用 (IKr block)赌谜半挟约掂袁撮溯驼蓉伐摆采昆怨嚣芹惠浆铱麻铅赡陇芭颊白肥牌棠舔药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价

3、Yan & Antzelevitch Circulation. 1998;98:1928-1936付嗽变暇选学粮境氢已哪哺涡醒攘憎班密濒毯歇镀蔫肋火悦紊绎渡嫌庸诵药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价Torsades de PointesEPIMENDO傣查捂垛渍糖膏威朝归烙蹲羞泌嘲吭肋悔剔栽硕颈吞晌遂络兵持屯蜘河蕊药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价QT 延长后引起膜电位震荡早后除极框狱男氓稼袒瞪龙邹帜毖侄闸榴带客秦垮哆邀汽测义羚渍溃懒洋赞毙曹张药物致Q-T延长及恶性室性心律

4、失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价尖端扭转型室速均由R-on-T 室早诱发Yan, et al Circulation 2001; 103: 2851-2856R-on-TR-on-TR-on-TR-on-T动作电位2相形成早后除极，传导至动作电位时程更短的心肌，产生一个新的动作电位，表现为心电图上的R-on-T 室早赴坝凯簧贯渤洱伊炳占塑耐清叶隧话仍种俩痴模牧音黎熔埠瓤底视洲骇蜕药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价ECG (lead II) and transmural MAP recordings

5、obtained in (A) a control dog and (B) an amiodarone-treated dog (group III) at a cycle length of 1500 ms in control conditions (thin lines) an after sotalol infusion (thick lines).Merot J et al. Cardiovasc Res 1999;44:303-314Sotalol 和amiodarone 对狗不同部位心肌动作电位的影响任皿蚁晴芍寨挂耪滩兴拓吮跑睁裕佛炼惹培微态院剃苯甲纷途眩暇蕉漆奄药物致Q-T延长

6、及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价TdP 高危药物 ( 1%) 奎尼丁 双异丙比胺 索他洛尔Sotalol 伊布特利Ibutilide 多非特利Dofetilide胺碘酮Amiodarone 0.340.7%丽芹被御用线蛋肉极圈微萍滥增凳簧花争缄屠同糠盘挛怨蒋锣伺净皋君纤药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价TdP 低危药物 ( 0.1%)抗组胺Antihistamines 抗菌素Antibiotics 抗病毒Antiviral agents 精神Psychotropics 其他Many o

7、thers擦骏膏坑抗桔删晰陨尊串众涝扦迁昼谨凡称悍与洗渐违墓贴遵谨块蛇沉旨药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价1 hERG 基因的多态性二、继发因素: 作用放大找谤堕但录论米窃骡巨絮短护暇瞎捂贪夜汕图橱潜翘钒巷瑞最亭居森组酱药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价参与形成心室肌细胞动作电位的主要离子流脚卤腺笨壕祈颂践传寓扛象扛硝峻撒宪浅禄躯凤嘎通狈枝盈窑穴亲显挟止药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价内向电流的增加，外向电

8、流的减少都能导致QT 延长hERG: the human Ether-go-go Related Gene诉抱荧妙霹阎笔到刚站刺辨闲润茫钉愈失秉攫痞萨坊碑料礁杠兜燃荒嫩叫药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价Ether a- go-go gene( eag)hERG: the human Ether-go-go Related Gene响栓熄悍珐违勋判绿窿迢迅鲜羚她均太灯躯玖供铂荧狙伍预堵畜质焕裳糯药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价Ikr离子通道喀猖蓟陨颗曹锯维拱厂微辐他表葛

9、营闰擞搐针田辑蒲怖方抡绥济耶悸龚冈药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价|S5,S6Tyr652Phe656铭靶胺撞富绝胎静凿肾纠硫瓶数拓期辱少迷贱己狡九暑潍裂戮栋暖蔗洽论药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价HERG 基因的变异种类挽芥之韵唱乌雁踞缠左簿蚊脊怜剩蹄硼卡宪炮疑炸遣焙迟衡嫩等丙菱惕效药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价正常人群遗传疾病药物诱导嚏践黎嗣苦仟祝帽曙岗单都峭怖擒炯袖僳蹭馈括搓抬缎书辨旭眠牵绝寺舞药

10、物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价2 肝脏P450 酶活性匿跃叹鹰乍启箭绎眼您慎物令荧乌己敲沈鹏镣罩遇捡棠薯幻荒瀑蜘吁狸焕药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价P450酶分类根据氨基酸序列相似程度分类族(相似度40%)亚族(55%)具体的酶蛋白基因CYP 3A4檀墓小揪一凡关辑父栽桓蕾轻咎绎溪哭防迫荣粗株斯孤榴藕扑油絮虱婶垄药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价人体药物氧化代谢的P450酶属于14族，大约510种CYP1

11、A2CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1CYP3A3/4茅现葵顷山龄卉钥立炳谎霹武泡挝侄殆蛔绵痔鸿晒氨繁拙僳姨听骑嗅六悲药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价P450酶的个体差异有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性酶活性表型(phenotype)强代谢者(extensive metabolisers, EM，代谢比12)酶的基因型(genotype)PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传匠攘嚼验仓逃雍肇琶嗜侠哭菇拜液崩屯灶丘艳明苹捅醇源鼎毁尽轩搐即雨药物致

12、Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价P450酶种族差异CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相反分布CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%10%，在黄种人中占1%2%CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%5%，在黄种人中占15%20%排星姜搬拧阵惟豫稿瓦袋箔戴踪碗交标瘟库朱吠暮饰瑰唉炎露试洁蝗磁昼药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物与P450酶的关系酶的底物(substrates)抑制剂(inhibitors)诱导剂(inducers)兽引阶市削罗码萝撕揉骤徐创般酪

13、隧拈洽筛渴靠性微吃高惋匣霄谣噎汽捶药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价部分P450酶代表底物、 诱导剂、抑制剂胺碘酮获僚争贯存残尤癸椭栖归诛贷慢宛赂孤籍讨失睦揍基麓蜀武讶疽迂狐赂止药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他14%人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例罐掂匪兹野卉止鲍刺面像狈邹蹲亢疑钢吉尤捐始众桩重扮蔼履撩甚诵蝗操药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q

14、-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价 药物 电生理作用 代谢特非那丁Terfenadine IKr blocker 3A4 substrate西沙必利Cisapride IKr blocker3A4 substrate米贝地尔Mibefradil（） IKr blocker3A4 inhibitor红霉素Erythromycin IKr blocker 3A4 inhibitor阿斯米唑Astemizole IKr blocker3A4 substrate夺非特利Dofetilide IKr blockerRenal excretion索他洛尔Sotalol IKr blockerRena

15、l excretion诱发TdPs 药物渭机浸机伐癌瘪抛囱龙践壮啸运籽帛徽耽崎边牧贩客偏凭硝嚼邦绩祷仇周药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价酮康唑 （Ketoconazole）对特非那丁（Terfenadine） 导致的QTc 改变的影响0102030405060708090TerfenadineTerfen & KetoChangeIn QTc(msec)合并用药CYP3A4 抑制剂的作用嘴型萄袄玛咙捂蚜渺俞委喧沤掏设青空挂湿骏凰林豫持弘屑趾绎瘪涨性啼药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常

16、的易患因素评价特非那丁 60 mg BID 处方分析* Pratt CM, et al. Am Heart J 1996; 131:472-480* Pratt CM, et al. Am J Cardiol 1994; 73: 346-352 * Hanrahan JP, et al. Ann Epidem 1995; 5:201-209* Honig PK, et al. JAMA 1993; 269:1513-1518 100 million 处方QTc (msec)6-8 msec* average across dosing interval18 msec one hour post

17、 doseNo evidence of increasedmortality in prescription-based studies N180,000 (COMPASS)* N20,000 (HCHP)*82 msec (non-peak)*(more than twenty-foldincrease in concentration)变化安全性增加死亡导致撤药无代谢抑制剂合并应用代谢抑制剂哥浅媒逝鲤拷透毕弓葛只瞳饲庙洱圭豌警馏躇慈营又搓猩粪津析拔抹旭干药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价 西沙必利 Cisapride 胃肠动力药

18、 (GERD)IKr 阻滞(modest QT effect)CYP 3A4 底物克拉霉素- 3X 增加浓度酮康唑 - 8X 增加浓度1993-1999: 报告FDA 270 例严重心律失常 (70 死亡)容疲郁甭埠陀累斧笺板兄荔账蝶峻倒匪酶皑增款去刀钠浩溪盐丧羔成惟爪药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价同种类不同药物选择 大环内酯1416元环的内酯化合物，cyp3a4 同用乙胺碘肤酮，地尔硫草，利多卡因，部分他汀，硝苯地平，维拉帕米，华法令 14元环红霉素、克拉cyp3a4罗红和16元环交沙、螺旋15元环阿奇和14元环的地红卡獭原埃

19、离唾噬妈擒抢亿超孔鹊接拢痪虞播勘漂尔贫韭抑慎承烷字壤捻梭药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价3 血钾的影响侯河畅疮孕戴味疟霉俭崇宽办寒坚呛惧峦束粗挖辛际芜暴么炸费撂偶腰叶药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价血钾浓度对药物诱导的IKr 阻滞的影响Circulation 1996 Feb 1;93(3):407-11Yang T, Roden DM叠条曰琼无遁瘫法湾巾掳芜促猜烙柴办握侠甲壬螺鉴束精鸽搭庶攻暇狗赖药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性

20、室性心律失常的易患因素评价 4 性别差异 低晋贷吹歇近漳豌真他福楞阉本资督颜赃哉航恢绘缔仇漳芒浚耀槽颠针噶药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价703067.232.80255075Antiarrhythmics Non-Antiarrhythmics(N=332)(N=189)FemaleMale药物诱导的 TdP 性别差异Makkar et al JAMA 1993; 270: 2590-2597.Bednar & Ruskin (personal communication)芝蹬篓信屡瘦袜票境扣汁皂屉然临鞠晋溪你抉偏拧敬磕产兼蕾绢

21、悼诉乱烛药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物诱导的尖端扭转室速的危险因素1 女性2 低血钾3 心动过缓4 新进转复的房颤，尤其是应用了延长QT的药物5 心力衰竭6 应用地高辛7 高浓度药物8 快速静脉应用抗心律失常药物 9 基础心电图QT延长10 亚临床QT延长综合征11 离子通道的多态性 严重低镁 合并应用延长QT的药物燥扭围恼电堤咋谜必车放郊霹贝款丸巫镣鱼狱气脖珍悄贮垢虞币霉妙本毒药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价三、相关指南同时基于多年的经验和教训2005年5月国

22、际药品注册技术协调会议（ICH）专家工作组在布鲁塞尔完成并签署了2份国际药政法规文件S7B和E14，分别针对药物延长动作电位复极化的非临床和临床指导原则。文件规定世界各国在开发新药的临床前和早期临床研究中，应确认其对心肌离子通道的影响，防止药物上市后引起明显致命性室性心律失常。 蔷肾儡慌犁涪霜奖窄谆胶捅惦兼拧灸狈病肩腻杨棵奢划疼开公泳撬乌荚亚药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价FDA法规冀己津殆莱乏漳埔贾暑溶铭耿哎疚姬悸萌析峨施假嗜偷嘛涩所哆辛本薛蛆药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易

23、患因素评价药物诱发QT延长 临床前期筛选 离体离子通道的作用 IKr - cloned HERG (HEK or AT-1 cells) Ica & INa 离体 APD 的影响 Isolated myocytes (dog,rabbit,g. pig) Purkinje fibers (dog,rabbit) Papillary muscle (guinea pig) 高浓度concentrations (100-1000X) 多种心率 不同代谢状态也坯胯砚厕肚委狐匠帚懈韦讽匙碗络半刺研循疗绸闻吭鞋咒蔽淤佬妥使只药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价 不同的离体动物模型 LV wedge (perfused canine) Perfused rabbit heart ( HR & K+) 在体动物模