药物化学概述和发展

1、 药 物 化 学概述和发展请问同学们还记得吗？什么是卤族元素呢？碳碳双键 碳碳三键？F，CL，Br I什么是苯环？哪个是苯甲基，哪个是酚羟基什么是邻位，对位，间位呢什么是伯，仲，叔，季胺呢胺是氨NH3的氢原子被烃基代替后的有机化合物。氨分子中的一个、两个或三个氢原子被烃基取代而生成的化合物，分别称为（伯胺）、（仲胺）和（叔胺）。它们的通式为：RNH2伯胺、R2NH仲胺、R3N叔胺。NH4+，季胺。胺类广泛存在于生物界，具有极重要的生理作用。因此，绝大多数药物都含有胺的官能团氨基。蛋白质、核酸、许多激素、抗生素和生物碱，都含有氨基，是胺的复杂衍生物。什么是酯键，羧基呢，醇羟基,酚羟基呢？RCOO

2、R，-COOH-，-OH 酯遇水会生成什么呢？H酸 醚 R-O-R CH3CH2-OCH2CH3酰 胺 CONH 酯 R COOR 醚 ROR 容易发生水解第一部分 药物概述案例4-1某老年患者服用了家中的阿司匹林片后，出现了胃痛、冒酸水的现象，经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡。后经过医生调查，发现患者家中的阿司匹林片已经变质，散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。问题： 1阿司匹林原料药呈什么状态？2根据阿司匹林的结构，分析发生变质反应的结构部位以及发生何种变质反应？3阿司匹林片散发酸臭味的主要物质是什么？4阿司匹林片剂为何发黄？5阿司匹林变质后对人体有什么危害？6：它的临床应用有哪些？形形色

3、色的药物预防疾病即疫苗诊断疾病调节如延缓衰老治疗如消炎、镇痛；药物的用途 对疾病具有预防、缓解、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质药 物 概 念药物化学药物化学是研究化学药物的化学结构、制备方法、理化性质、构效关系、作用机理、体内代谢以及寻找新药的一门学科。 特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。2药化的内容化学结构制备方法理化性质构效关系作用机理体内代谢寻找新药化学药物阿司匹林阿司匹林结构与性质：P30酯键易水解，生成水杨酸和醋酸水杨酸易氧化，且与FeCl3生成紫堇色配位化合物化学药物从天然矿物，动植物中提取的有效成分以及经化学合成或生物合成制得的药物天然药物化学药物药物化学是药

4、学领域各学科的带头学科化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药物分析药剂学位于天然药物和合成药物之间的各种发酵产物和遗传工程产物（如基因重组胰岛素）采用化学合成手段得到的药物，现已成为临床应用药物的主要来源，也是药物化学研究的主要内容。根据来源和性质的不同，药物可以分为三类：药物的分类天然药物或中药化学药物基因工程药物来源于植物来源于矿物来源于动物药物化学的任务： 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 “化学制药工艺学”寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。 “新药设计”为有效利用现有药物提供理论基础。 “临床药物

5、化学”创新药生产化学药物临床用药研究第二部分 药物发展简史远古-1800药物发展简史1800-18601860-19301930-19701970-20002000-天然产物时期天然产物有效成分提取时期合成药物发展时期抗菌药与抗生素时期药物分子设计时期后基因组时代天然产物时期（远古1800）特点：来自大自然，主要为天然植物的草、叶、根、茎、皮等，也有动物的甲壳、脏器和分泌物等，还有少量矿物，都是人类长期与疾病作斗争的经验结晶。古人为我们留下许多典籍，延续至今，许多仍有利用价值：古希腊、古罗马：Hippocrates为“医学之父”，Dioscorides 药物论 （De Materia Medi

6、ca）是欧洲1600年间药物学基础。迪奥斯科里斯 希波克拉底 药物论天然产物时期（远古1800）古代中国：从“神农尝百草”传说到明朝李时珍本草纲目为天然药物之集大成。天然产物有效成分提取时期（1800-1860）特点：从天然产物中提取了大量有效成分，主要为生物碱（Alkaloids）。但刚开始时没有阐明结构，第一个被确定结构的是毒芹碱（Schiff, 1870年）。1803年法国药剂师 Derosne 的那可丁（Narcotine）；1805年德国药物学家 Serturner 的吗啡（Morphine）；1817年从植物马钱子中提取出马钱子碱（Strychnine）；1819年分离得到咖啡因（

7、Caffenine）；1820年从金鸡纳属植物中提取出奎宁（Quinine）；等等。青蒿素中药宝库中发掘的抗疟新药（Artemisinin）中国科学院上海药物所朱大元、顾浩明、李英等人成功研制了抗疟新药蒿甲醚，该药克服了青蒿素的缺点，其抗疟活性比青蒿素提高了六倍。 蒿甲醚是我国第一个被国际公认的首创新药，1997年被收入世界药典。现已取代奎宁（Quinine）和其他抗疟药物，被世界卫生组织推荐成为全球治疗疟疾的首选药物。 青蒿素是中医药现代化罕见的成功事例 合成药物发展时期（黄金时代）合成药物即现代西药的发展（药物化学学科的出现），得益于化学理论特别是有机化学理论的发展：1880年代起一些染料

8、和化学公司发现了其产品的药用价值，并开始生产药物，如德国的Bayer公司。药学人物 Paul EhrlichPaul Ehrlich（1854-1915）：德国血液学家和免疫学家，化学疗法的奠基人之一。他提出了受体（Receptor）假说，并根据特殊亲和性提出了“魔弹”（Magic Bullet）概念，即化合物对引起疾病的微生物有专一性作用，能发现病原体并摧毁，但对病人其它器官无伤害，此即化学疗法（Chemotherapy）的起源。根据魔弹思想，他发展出世界上第一种化疗药物，即洒尔佛散（Salvarsan，606），为治疗梅毒的特效药。1908年的诺贝尔生理或医学奖Geld （金钱）Gesch

9、ick（智慧）Geduld （耐心）Glck （运气） “4G”哲学观阿司匹林一个传奇的药物1828年Buchner从柳树皮中分离得到了水杨苷(Salicin)。1838年Piria将水杨苷转化为水杨酸。1853年Gerhardt首次合成乙酰水杨酸，但不纯，也没有阐明结构。1869年Kraut首次阐明乙酰水杨酸的结构。1874年水杨酸在德国生产，用于镇痛。1897年Bayer公司化学家Felix Hoffman首次合成了纯净的乙酰水杨酸。1899年Bayer公司将其上市，取名为阿司匹林（Aspirin），成为第一个畅销药物。 1915年，阿司匹林成为非处方药。1971年John Vane发现阿

10、司匹林能抑制前列腺素的合成，首次阐明其作用机理，Vane因此获得1982年诺贝尔生理或医学奖。1998年美国FDA批准阿司匹林用于预防心脏病。医生推荐：一天一片Aspirin，可降低心脏病风险。抗菌药与抗生素时期（19301970）1932年Domagk发现首个磺胺类（Sulfoamides）抗菌药物百浪多息（Prontosil），从而开创了抗微生物化学疗法新纪元。Domagk因之获得1939年诺贝尔生理或医学奖。1930年代也是另一个新纪元时期抗生素治疗的诞生。SERENDIPITY Alexander Fleming discovered the antibiotic properties

11、 of penicillin, produced by the mold Penicillium chrysogenum (shown here, also known as P. notatum).LIFE SAVER During World War II, penicillin was used to combat infections in soldiers. 青霉素第一个抗生素1928年，英国细菌学家弗莱明（A. Fleming）在实验室中的无意发现；1929年，弗莱明发表论文报告了他的发现。1935年，英国病理学家弗洛里和侨居英国的德国生物化学家钱恩合作，重新研究青霉素的性质、分离

12、和化学结构，终于解决了青霉素不能浓缩的问题。时值第二次世界大战，青霉素的研制和生产转移到了美国。1941年，青霉素开始投入大批量生产，因此拯救了千百万伤病员，成为二战中与原子弹、雷达并列的三大发明之一。这一造福人类的贡献使弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。青霉素是最早发现的抗生素，其发现是人类医学史上的一个里程碑。沙利度胺20世纪60年代 镇静药，缓解孕吐（反应停）海豹儿消旋化合物中的左旋对映异构体有致畸作用。反应停著名的悲剧药物反应停（Thalidomide，又称沙利度胺），它造成了二十世纪世界上最大的药物灾难。该药1953年被合成，1957年10月被批准上市，由

13、原联邦德国的Chemie Grnenthal生产。至该药于1961年11月27日撤离市场为止的4年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本等28个国家，发现畸形胎儿12000余例。美国因FDA官员Kelsey严格把关而躲过了灾难。1998年美国FDA批准其作为抗炎药（商标名Thalomid），但被严格限制使用。最近又陆续发现其具有抗血管增生、免疫调节、抗癌等作用。SAFETYS CHAMPION In the 1960s, Kelsey prevented the marketing of thalidomide in the U.S. through her insistence on

14、credible proof of its safety.立普妥史上销售额最大的药物Lipitor, 通用名为阿伐他汀（Atorvastatin），是辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物。它通过抑制HMG-CoA还原酶这个胆固醇合成途径的起始部分来起作用。立普妥降低胆固醇，预防心脏病，这和以前直接救死扶伤治疗感染性疾病的畅销药如抗生素等非常不同。随着人类平均寿命的增长，生活质量的提高，21世纪的畅销药多以治疗现代“文明病”,如高血压，高血脂，糖尿病及精神疾病为主。药物发展的理性化的时代（2000）本世纪初人类基因组计划（Human Genome Project）的完成，标志着后基因组时代的到来。

15、特点：生命科学的迅速发展，包括功能基因组学、蛋白质组学、化学生物学等，将使更多的药物作用靶标被发现；大规模、自动化、理性化手段将成为常规的药物发现方法；计算机技术将渗透到药物研发的各个阶段；同时新方法、新技术还将不断涌现，使得药物研发的周期变得更短，费用更低。系统生物学将发挥越来越重要的作用，在药物设计时将人体作为一个整体来考虑；同时基因组学和生物信息学结合，可即时测定病人的基因组，并采用计算机迅速分析病人的症状，从而使得中西药相结合，个性化药物治疗将成为现实。改变了世界的46个药物镇痛药aspirin麻醉药ether 抗焦虑药Librium 抗菌药isoniazid penicillin P

16、rontosil 抗癌药cisplatin 6-mercaptopurine Rituxan Taxol 抗惊厥药phenobarbital 抗抑郁药Prozac止吐药medical marijuana 抗组胺药Allegra 抗炎药Vioxx 抗疟疾药quinine 抗寄生虫药ivermectin 抗帕金森氏症药L-dopa 抗精神病药Thorazine 抗梅毒药Salvarsan抗溃疡药Tagamet 抗病毒药AZT crixivan 支气管扩张药salbutamol 心脏病药digoxin 牙洞预防药fluoride 降胆固醇药Lovastatin 疾病预防药vaccines 激素类药物

17、erythropoietin hydrocortisone insulin oral contraceptives oxytocin Premarin RU-486 thyroxine 免疫调节药thalidomide 免疫抑制药cyclosporine成瘾性麻醉药fentanyl methadone morphine 神经肌肉调节药Botox 营养物质vitamins 抗骨质疏松药Fosamax 兴奋剂Ritalin 血管舒张药Viagra 资料来源：C&EN, June 20, 2005我国药物化学的发展新中国成立以前，我国化学制药工业非常落后，基础薄弱，设备落后。1949年全国生产原料药

18、仅40种，总产量不足百吨。目前已形成比较完备的医药工业体系，化学原料药生产规模位居世界第二。新药研究能力也有了较大的发展，创制了一些重要类型的化学药，如石杉碱甲、青蒿素等，计算机辅助药物设计也受到较大的重视和发展。但是，总的说来，新药原创研究能力严重不足，据统计97的药物都是国外原创的；其次是药物制剂研究水平落后。为什么需要不断寻找新药？首先，对已知的许多疾病还没有找到十分对症的药物，即使已有临床应用的药物，也或多或少存在各种缺陷，如疗效不高、毒副作用等；其次，在药物治疗过程中，机体易出现成瘾性、耐药性或抗药性等问题。如吗啡类镇痛药物的成瘾性，由微生物（包括寄生虫、细菌、真菌、病毒等）引起的疾

19、病逐渐产生的抗药性，使得原来有效的药物变成无效。第三，现代社会中还不断有新的疾病出现，如上世纪八十年代初发现的爱滋病（AIDS），2003年爆发的萨斯病（SARS），2009年初到目前还在扩散的H1N1流感，这些新出现的疾病促使人们不得不迅速寻找对策，以发现有效药物来控制并治疗这些疾病。设计结构化学合成临床前研究临床研究药政申报中试放大组织生产信息反馈建立新药情报档案进入市场7%药理毒理急性致突变亚急性I期II期III期19%26%10%90%20%致癌致畸10%35%25%48%新化学实体（NCE）研究中的新药（IND）41开发新药候选物候选物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期

20、试验 新药5 亿美元，1015年42全球大型跨国制药公司一览排名公司名称总部员工总数2005年制药总收入2005年研发总投入1Pfizer（辉瑞）美国106,000442.8474.422GlaxoSmithKline（葛兰素史克）英国103,166339.7657.103Sanofi-Aventis（圣诺菲阿万特）法国97,181282.8850.364AstraZeneca（阿斯利康）英国64,900239.5033.795Johnson & Johnson（强生）美国115,200223.2263.126Merck（默克、默沙东）美国61,500218.7438.487Novartis（

21、诺华）瑞士90,924202.6248.468Hoffman-La Roche（罗氏）瑞士68,218166.1345.899Bristol-Myers Squibb（施贵宝）美国43,000152.5427.4610Wyeth（惠氏）美国49,732142.8027.59（截至2005年12月31日为止，单位：亿美元）齐二药事件齐齐哈尔第二制药公司生产的“亮菌甲素注射液”，在临床出现严重不良反应，药监局出紧急通知，要求在全国范围查封、扣压齐齐哈尔第二制药有限公司生产的全部药品。卫生部紧急通知停用齐二药和泰兴化工产品。到目前为止因使用假药致死人数仍在增加二、化学药物的质量案例1-1 2006年部分病人使用某生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（商品名为欣弗）后，出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症