构建完善药品质量体系培训课程课件

1、构建完善药品质量管理体系全面实施药品质量风险控制1主要内容5构建完善质量管理体系的重要性234质量风险分析与控制1国内外 GMP 认证概述及国际认证案例分享结束语公司新建生产线案例介绍与分享2构建完善质量管理体系的重要性险管理31345缺陷3缺陷 1缺陷2缺陷.2是否上升到质量管理体系范畴？一、构建完善质量管理体系的重要性缺陷4GMP 现场检查是否通过最重要的判定依据！4345引入质量目标要将药品注册的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程。明确了关键人员的职责要求构建药品生产质量管理体系 , 全面促进企业质量管理水平提高。强调了执行GMP 的基础是诚实守信12新版

2、GMP主要特点！完善了药品安全保障措施，引入质量风险管理理念。增加了供应商审计、变更控制、CAPA、产品质量回顾等新制度和新措施。一、构建全面完善质量管理体系的重要性568910引入了一些新的概念突出了GMP 把握的基本原则 , 注重科学评估各种复杂多变的情况，吸纳了国外先进标准。提出了持续稳定与持续改进理念7新版GMP主要特点！无菌药品生产要求更加严格, 洁净区动态检测细化了软件的要求一、构建全面完善质量管理体系的重要性62新版GMP 的影响4能够满足药品生产安全的现实需要15能够满足药品出口国际认可的需要有利于加入PIC/S等国际组织3无菌药品生产涉及硬件改造非无菌药品生产基本不涉及硬件改

3、造一、构建全面完善质量管理体系的重要性7是对生产过程的质量控制阶段，强调产品质量不是检验出 来的，而是生产制造出来的。产品质量是生产出来的第二阶段是建立并有效实施质量管理体系的阶段，强调产品质量首 先是设计出来的，其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段。质量源于设计第三阶段第一阶段质量检验阶段产品质量是检验出来的一、构建全面完善质量管理体系的重要性三个阶段820022006FDA 发布的Pharmaceutical CGMPs for 21st CenturyInitiative，鼓励运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法、进一步强化质量管理体系概念。随后，FDA组织专

4、家重审质量管理法规，制定与 GMP 原则相对应的现代化质量管理体系的指南。FDA发布行业指南 Quality Systems Approach toPharmaceutical CGMP Regulations（制药质量体系方法CGMP法规） 对质量管理体系进行全面诠释，主要内容：管理职责、资源管理、生产运行、过程评估等ICH 发布Q10，在ISO 基础上融合了GMP相关要求，引入ICHQ8 制药开发和ICH Q9 质量风险管理的内容，主要内容包括：管理职责、工艺运行和产品质量的持续改进、质量 管理体系的持续改进等，重点描述了质量管理体系的组成要素。20022003200520062009一、

5、构建全面完善质量管理体系的重要性9 ICHQ10 制药质量体系模型图一、构建全面完善质量管理体系的重要性10中国GMP （2010 版）较以前更加向国际性管理规范靠拢，提出了质量管理 体系的概念，而且将药品质量管理体系的建立提到了新的高度。大幅提高对企业质量管理的具体要求，包括：质量管理的原则、质量保证、 质量控制、质量风险管理等。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要 求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。一、构建全面完善质量管理体系的重要性中国GMP关于质量管理的要求中国GMP （1998 版）局限于对质量管理部门的主要 职责描述，更多关注具体质量要素及其过程

6、。在质量活动的全面性、管理范围的系统性、以及质量概念的明 确等方面都不现代质量管理体系的理念有很大差距。事实上，任何质量活动 的有效实施，都需要一个完整、有效的质量系统作保证。11第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗一、构建全面完善质量管理体系的重要

7、性中国GMP （2010版）第一章 总则（共四条）行为。12第二节 质量保证（共三条）第八条明确要求：质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。第三节质量控制（共两条）第十一条明确要求：质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料语产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。一、构建全面完善质量管理体系的重要性中国 GMP （2010版）第二章 质量管理（共十一条）第一节 原则（共三条）第五条明确要求：企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、

8、控制及药品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。13第十四条明确要求：产品质量。第十五条明确要求：应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的一、构建全面完善质量管理体系的重要性中国GMP （2010版）第二章 质量管理（共十一条）第四节 质量风险管理（共三条）第十三条明确要求：质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。文件应当与存在风险的级别相适应。14一、构建全面完善质量管理体系的重要性中国GMP （2010版）第三章 机构与人员第二十条关键人员应

9、当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。 第二十一条企业负责人 企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。15一、构建全面完善质量管理体系的重要性中国GMP （2010版）第三章 机构与人员第二十二条生产管理负责人 （一）资质： 生产管理负责人

10、应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 （二）主要职责： 1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量； 2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程； 3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门； 4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态； 5.确保完成各种必要的验证工作； 6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 15一、构建全面完善质量管理体系的重要性中

11、国GMP （2010版）第三章 机构与人员第二十三条质量管理负责人 （一）资质： 质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 （二）主要职责： 1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准； 2.确保在产品放行前完成对批记录的审核； 3.确保完成所有必要的检验； 4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程； 5.审核和批准所有与质量有关的变更； 6.确保所有重大偏差和检验结果超标已

12、经过调查并得到及时处理； 15一、构建全面完善质量管理体系的重要性中国GMP （2010版）第三章 机构与人员 7.批准并监督委托检验； 8.监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态； 9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告； 10.确保完成自检； 11.评估和批准物料供应商； 12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理； 13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据； 14.确保完成产品质量回顾分析； 15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 15一、构建全面完

13、善质量管理体系的重要性中国GMP （2010版）第三章 机构与人员第三 章 机构与人员质量受权人主要职责：1. 参与企业质量体系建立 、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；2. 承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3. 在产品放行前，质量受权人必须按照上述第 2 项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。15医药质量体系（ICH Q10）质量风险管理（ICH Q9 ）质量源于设计（ICH Q8 ）一、构建全面完善质量管理体系的重要性16 质量（Quality）质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特

14、性的程度。药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。 质量管理体系（ Quality Management System, QM ）是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。一、构建全面完善质量管理体系的重要性17 质量控制（Quality Control, QC ）是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其它性状符合已经确定的质量标准。 质量保证（ Qaultiy Assu

15、rance, QA ）是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。一、构建全面完善质量管理体系的重要性18药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice, GMP ）作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预订用途和注册要求的药品。一、构建全面完善质量管理体系的重要性19 从概念所涵盖的范围上，质量控制、 GMP

16、、质量保证和质量管理体系存在包含和被包含的关系：质量管理体系质量保证GMP质量控制一、构建全面完善质量管理体系的重要性20GMP 与其它管理体系的有效结合！一、构建全面完善质量管理体系的重要性如何确保高效的质量管理体系1、清晰的职责；2、充足的资源；3、足够的训练有素的人员；4、切实可行的流程或 SOP；5、不断的自检和完善；管理职责、资源管理、生产运行、过程评估等21GMP 十项基本原则编译自美国GMP 学院2000年GMP培训教材一、构建全面完善质量管理体系的重要性22GMP 的实施赋予药品质量以新的概念，药品不仅应检验合格，其生产全过程也必须保证符合 GMP 的要求。将药品生产过程中的污

17、染、混淆和差错降至最低限度。实施 GMP的目的一、构建全面完善质量管理体系的重要性23明确各岗位人员的工作职责。在厂房、设施和设备的设计、建造过程中，充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。对厂房、设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染 。开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。12345一、构建全面完善质量管理体系的重要性24起草详细的规程，为取得始终如一的结果提供准确的行为指导。认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合 GMP 要求。通过控制与产品有关的各个阶段，将质

18、量建立在产品生产过程中。定期进行有计划的自检。678910一、构建全面完善质量管理体系的重要性25 GMP要求每一岗位的人员都能胜任自己的工作。 我们能否胜任所承担的工作？ 是否具备了所在岗位应具备的知识和技能？ 能否保证第一次就能把工作做好、每一次都能做好？一、构建全面完善质量管理体系的重要性26明确各岗位人员的工作职责。1一、构建全面完善质量管理体系的重要性 应明确自己的工作职责，掌握在自己的岗位上“应知应会”的内容。 制药技术和岗位的要求是不断发展的，需要不断地学习和培训。 GMP需要象我们这样的称职的员工：知道怎样在第一次就把事情做好知道怎样每一次都能把事情做好27在厂房、设施和设备的

19、设计、建造过程中，充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。2一、构建全面完善质量管理体系的重要性 厂房设施、设备设计、建造应满足的条件： 生产能力 产品质量 员工安全和身心健康28在厂房、设施和设备的设计、建造过程中，充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。2一、构建全面完善质量管理体系的重要性 厂房设施、设备设计、建造应考虑的因素： 提供充足的操作空间 建立合理的生产工艺流程 控制内部环境 设备的设计、选型29对厂房、设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。3一、构建全面完善质量管理体系的重要性 厂房、设施、设备维护保养不当的后果： 引起产品返工、报废、不能出厂 投诉、退

20、货、召回以及可能的法律纠纷 对企业形象的影响等30 建立厂房和设备的维护保养计划并认真实施是非常重要的 预防性维护保养计划。 应制定书面规程，明确每一台设备的检查和维护保养项目、周期、部位、方法、标准等。 做好维护保养记录：每台关键设备均应有使用记录、清洁记录、维护保养记录、润滑记录等。 在出现可能影响产品质量的异常情况时，应在开始生产操作前采取应急处理措施。对厂房、设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。3一、构建全面完善质量管理体系的重要性31将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染 。4一、构建全面完善质量管理体系的重要性 清洁是防止产品污染的有效措施。 药品生产对清洁工作的重

21、视和清洁工作的挑战是永无止境的。 应将清洁工作作为 GMP生活方式的一部分。 应建立清洁的标准和清洁的书面程序。32将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染 。4一、构建全面完善质量管理体系的重要性 在日常操作中应注意： 保持良好的个人卫生习惯 更衣、洗手；清洁消毒；患病主动报告、休养。 严格遵守书面的清洁规程。 及时、准确记录清洁工作。 发现任何可能造成产品污染的情况及时报告。33将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染 。4一、构建全面完善质量管理体系的重要性 在日常操作中应注意： 采取必要的措施，防止鼠虫的进入 定期检查水处理系统和空气净化系统 对生产废弃物进行妥善处理 对生产设备进行彻底的

22、清洁34开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。5一、构建全面完善质量管理体系的重要性 验证 ：证明药品生产的过程 、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 验证是一种有组织的活动。 通过验证可以证明药品生产的程 、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果。 通过验证可以保证生产过程能够始织符合预定的标准的要求。35开展验证工作，证明系统的效性、正确 确性和可靠性 。5一、构建全面完善质量管理体系的重要性 当药品生产的每一个系统或过程均通过验证确认，我们就有充分的自信生产的产品的质量能够始终如一地符合质量标准的要求。而为了保持这种自信，我们就必须将验证的操作

23、 程序转化为书面规程并严格遵守。 经过验证确认的操作和管理过程，产生的记录才有意义。 验证确认方案内容要全面，报告要针对方案中的内容逐项确认。36开展验证确认工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。 空气净化系统确认 工艺用水系统确认 主要工艺设备确认 灭菌设备确认 设备清洗验证、药液滤过及灌封 ( 分装) 系统验证 检验仪器确认 主要原辅材料变更验证 生产工艺及其变更验证 设备清洁验证 检验方法验证或确认 开展验证确认工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。5一、构建全面完善质量管理体系的重要性37 习惯与程序 我们的生活由程序控制着。 每天早晨起床的程序 进入生产区的程序 日常生活和工作中

24、所遵循的程序的主要区别： 是否形成书面文件起草详细的规程，为取得始终如一的结果提供准确的行为指导。6一、构建全面完善质量管理体系的重要性38起草详细的规程，为取得始终如一的结果提供准确的行为指导。6一、构建全面完善质量管理体系的重要性 GMP的核心是为生产和质量管理的每一项操作（或工作）建立书面程序。 书面程序是保证符合 GMP要求、操作（或工作）过程可控、结果一致的第一步，可以控制药品的生产和质量管理过程，将污染、混淆和差错的可能降至最低。39 书面程序的六大功能： 标 准 化规范行为 操作指示新工作的培训教材及操作指示 操作参考查阅 控 审制检查与评价核历史审核 归档证据，追溯起草详细的规

25、程，为取得始终如一的结果提供准确的行为指导。6一、构建全面完善质量管理体系的重要性40起草详细的规程，为取得始终如一的结果提供准确的行为指导。6一、构建全面完善质量管理体系的重要性 怎样起草书面程序 应保证其清晰、准确、易懂、有逻辑性 先描绘出操作（或工作）的流程 使用执行者能够理解的语言 用图表加强印象41认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。7一、构建全面完善质量管理体系的重要性 确保生产操作符合 GMP要求的最有效途径 :认真遵守书面程序的每一步要求。42认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。7一、构建全面完善质量管理体系的重要性 操作过程中的“捷径”？ 书面程序中的方法

26、可能并不是最佳或最有效的。 有经验的员工，可能会发现看起来节省时间、节约成本或操作更简单的方法。43认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。7一、构建全面完善质量管理体系的重要性 怎样对待操作过程中的“捷径” ？ 许多看起来是捷径的方法，潜伏着缺陷，长远看来会让我们付出代价。-如开门操作RABS系统 书面程序的每一步操作都有其特定的目的和含义，或许对当前的操作并无意义，但可能是对其它操作的准备、检查或复核。44 怎样对待操作过程中的“捷径” ？ 如果确实有很好的想法或操作方法可以改进操作（或工作），应向主管报告，由经过授权的人员，对变更或改进进行评价。 如果经证明确实是很好、有效的方法，

27、才能批准对书面程序进行修订。 没有主管部门和质量部门的批准，我们的操作不能与书面程序有任何偏离。认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。7一、构建全面完善质量管理体系的重要性45牢记认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。7一、构建全面完善质量管理体系的重要性 书面程序是保证产品质量的最有效的工具。 书面程序是经慎重考虑或验证后产生的标准文件，可以帮助我们获得始终如一的工作质量。 书面程序对有经验的员工和新员工同样重要。 书面程序是使我们的行为符合GMP要求的保证。46对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合 GMP 要求。8一、构建全面完善质量管理体系的重要性 记录

28、的重要性 记录是将已经发生的事件或已知事实文档化并妥善保存。 GMP的要求 国家药品监督管理部门的检查内容 质量问题或用户投诉发生时调查的依据 保存准确的记录也是一种良好的工作习惯47 记录的范围 物料管理的记录 厂房设施、设备管理与操作记录 生产操作与管理记录 质量管理与检验、检查记录 销售记录 人员培训、健康检查记录对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合 GMP 要求。8一、构建全面完善质量管理体系的重要性48 记录的要求 建立记录的管理规程 操作（或工作）完成后应及时、准确地记录 应字迹清晰、内容真实、数据完整 应由操作人员亲自记录并签名 过程中的任何偏差应及时报告、处理

29、和记录 不能写回忆录或提前记录（天气预报）。对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合 GMP 要求。8一、构建全面完善质量管理体系的重要性49 写好要做的 做好所写的 记好所做的一切行为有标准一切行为有监控一切行为有记录一切行为可追溯一、构建全面完善质量管理体系的重要性原则68：回 顾50通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。9一、构建全面完善质量管理体系的重要性 产品的缺陷通常是由污染、混淆和差错引起的。 实施 GMP的目的就是通过过程控制，防止污染、混淆和差错，保证产品质量。51 控制的主要环节： 物料的控制：采购控制；储存控制； 检验控制。 设施设备控制

30、：设计建造控制、验证 、使用与维护保养控制。 生产过程控制：书面程序；原始记录 ；工艺参数； 工艺卫生；独立复核；包装贴签控制；清洁清场。 检验过程控制 成品储运和销售控制：出厂前的检验与审核 ；储运控制； 销售记录。 售后服务。一、构建全面完善质量管理体系的重要性通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。952通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。9一、构建全面完善质量管理体系的重要性 QA/QC 只能检验或检查产品质量，而产品质量是在生产过程中形成的。 企业的每一位员工都对产品质量有直接的影响。53定期进行有计划的自检。10一、构建全面完善质量管理体系的

31、重要性 建立自检的书面程序，规定自检的项目和标准，定期组织自检。 自检完成后，作出自检报告： 自检结果 评价结论 改进措施及建议54 日常工作的自检： 我是否接受了必要的教育、培训和技能训练，能够胜任本岗位的工作？ 我是否掌握了本岗位的 应知应会 ？ 是否理解在产品质量中应承担的责任？ 我能否第一次就把事情做好，每一次都能把事情做好？定期进行有计划的自检。10一、构建全面完善质量管理体系的重要性55 日常工作的自检： 我是否按记录的要求及时、准确地记录？ 执行的书面程序能否对我的工作给予明确的指导？ 我是否能够理解书面程序？能否严格遵守？ 我是否对执行的书面程序定期进行检查，保证其准确性和有效

32、性？ 发现捷径或更好的操作方法时，我是怎样处理的？定期进行有计划的自检。10一、构建全面完善质量管理体系的重要性56定期进行有计划的自检。10一、构建全面完善质量管理体系的重要性 日常工作的自检： 个人卫生是否符合要求？是否按要求更衣？ 设备、容器、用具是否按书面程序清洁？保证处于随时可用的状态？ 发现可能污染产品的异常情况是否立即报告？57定期进行有计划的自检。10一、构建全面完善质量管理体系的重要性 日常工作的自检： 是否通过控制内部环境减少污染、混淆和差错发生的机会？ 是否按书面规程对设备进行检查、维护和保养？ 是否按要求记录设备的使用、清洁、维护保养和润滑情况？发现异常情况是否报告主管

33、？58勿以善小而不为！勿以恶小而为之！一、构建全面完善质量管理体系的重要性59质量风险分析与控制险管理60落雷（霹雳） 10-6台风洪水灾害 10-5他杀 10-4交通事敀 10-2各种化学品 10 -5 10-6环境总体 10 -4（来源：东京工业大学 卫生工学系资料）地震，海啸，原子能爆炸的危险？二、质量风险分析与控制风险无处不在61二、质量风险分析与控制新版GMP明确了质量风险管理的要求 第二章 质量管理 第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行

34、评估，以保证产品质量 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。62采取科学的方法将风险控制在可接受范围内二、质量风险分析与控制质量风险管理的定义质量风险管理作为一门研究风险发生规律和风险控制技术的管理科学，是人们对风险进行识别、分析、评估和并采取措施对风险进行有效的控制，以降低风险发生的几率及危害的过程。何谓质量风险管理预知重大事故发生的可能性、实施防患于未然的对策 ,但这并不是解决所有问题的方法 。成本效果比-把控质量与成本的平衡点63生命周期中止 药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市 生产和销售安全有效质量可控ICH-Q9二、质量风险

35、分析与控制64这些风险将直接影响产品质量给患者用药安全埋下巨大隐患二、质量风险分析与控制风险无处不在 药品研发环节 药品临床使用环节 药品采购环节 药品检验环节 药品生产、清洁、工艺控制过程环节 药品储存运输过程 药品临床不良反应65者之多令人震惊。二、质量风险分析与控制案例1：“反应停”事件（研发环节）1961 年发生了举世闻名的“反应停”事件，又名“沙利度胺不良反应”事件，大量的流行病学调查和大量的动物实验证明“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。据统计，全球 46 个国家有12000 名“海豹肢畸形”患儿出生。 1962 年沙利度胺在全球范围内撤市。事件涉及面之大及

36、受害66舞蹈千手观音聋哑演员21位演员中 18位因药致聋案例2：千手观音背后的忧伤故事（使用环节）二、质量风险分析与控制672006 年 4 月，中山三院对 64 名患者注射了“齐二 药 ” 的 “亮菌甲素注射液 ” ， 导致临床严重不 良 事 件 ， 十 几 人 死 亡 。 5 月 27 日 ， 国 务 院 联合与家调查组赴中山三院调查 ， 认定这是一起由于注射齐二药生产的 “ 亮菌甲素注射液 ”中所含的二甘醇中毒导致死亡的事件 。 现已查明，这是一起不法商人销售假冒药用辅料 、 采购和质量检验人员严重违规操作使假冒药用辅料制成假药投放市场。案例 3：“齐二药”事件（原辅料采购检验环节）二、

37、质量风险分析与控制68原因。二、质量风险分析与控制案例4：“欣弗”事件：劣药（生产工艺）部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生 的 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ( 商品名为欣弗 ) 后，有多人出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。不良反应病例93 例，死亡11 人。经调 查，未批准的工艺参数灭菌 ，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，给公众健康和生命安全带来了严重威胁，并造成了恶劣的社会影响 。是导致这起不良事件的主要69案例5：上海华联“甲氨蝶呤”事件 ( 清洁操作环节 )2007 年7 月，国家药品不良反应监测中心陆续接到

38、报告，部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。他们均使用了标示为上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤。结果查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，造成重大药品生产质量责任事敀。二、质量风险分析与控制70案例 6：“完达山刺五加事件”（运输环节）2008 年 10 月6 日，国家食品药品监督管理局接到云南省报告，在5 日红河州6名患者在使用标示为黑龙江省完达山制药厂两批刺五加注射液后出现昏迷、血压降低等症状，其中 3 人死亡，3 人病重。调查结果：部分药品在流通环节被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，后被更换包装标签并销售。二、质量风险

39、分析与控制71案例7：鱼腥草注射液暂停使用（临床不良反应）国家局于2006 年5 月31 日印发了关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7 个注射剂的通知（国食药监安【 2006 】217号）。通知中指出已确定鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠等7 个注射液可引起严重不良反应，存在临床用药安全隐患。二、质量风险分析与控制72失业二、质量风险分析与控制对企业的危害性召回销毁利润停产倒闭73可能性严重性风险要素二、质量风险分析与控制74质量风险管理分享 公司目前均建立了质量风险管理程序 质量风险管理适用于公司产品在生

40、命周期中产生质量影响的所有因素，质量风险评估、控制与审核的管理，包括但不限于：新产品的增加，厂房及设施的重大改造及维修，新的关键设备及检验仪器的采购，工艺方法、检验方法的变更，投诉与召回，供应商的质量审计，纠正和预防措施的制定、偏差及变更的实施等。二、质量风险分析与控制75降低由此带来的质量风险和法规风险。二、质量风险分析与控制质量风险管理分享1、产品内在质量风险分析： 药品的质量源于设计，由于设计存在的缺陷，导致产品的某一项质量指标存在风险，通过后期生产过程控制、工艺参数的调整等手段很难解决。 这种质量风险，在产品生产出来时就已经存在。控制措施： 成立持续改进项目组，组织实施各产品的持续改进

41、，通过对处方、工艺的研究、改进，尽可能的完善产品，通过变更、备案等得到批准，762、产品质量标准不适用的风险风险分析： 由于各生产企业，处方工艺的差异、原辅料产地的差异，因此各企业生产的相同品种也会存在差异。 质量标准的制定往不能够涵盖所有企业产品的质量特点。控制措施： 积极参与质量标准提高工作，在质量标准提高的过程中，寻找切入点，积极与药检所沟通协调，在标准的转正与提高阶段将问题解决。质量风险管理分享二、质量风险分析与控制77二、质量风险分析与控制质量风险管理分享3 、人员的风险：产能不足，超负荷生产，多项目启动，新员工较多风险分析： 人员不足造成工作负荷较大，工作不细致 新员工多，增加了培

42、训及管理的难度，同时满负荷生产，造成培训不足 新员工经验不足，在生产过程 、质量监控及质量检验易出现失误， 给产品质量带来风险，同时对风险识别不足，缺乏对质量的敏感性。 老员工经验丰富，但工作积极性不高，急于赶产量-不按程序工作。控制措施： 奖金方面的调整以及奖励、激励政策，特别是对于熟练的基层员工和技术人员。 定期组织员工交流，宣传企业文化，增加团队凝聚力。 加强新员工的培训； 成立QC小组，成就员工；专利申报个人提出申请。 加强质量保证体系建设。78二、质量风险分析与控制质量风险管理分享4、供应商物料质量风险分析： 目前公司的产品物料涉及上百家物料供应商，进行现场审计及非现场审计的难度较大

43、。 供应商提供的物料质量下降。控制措施： 加强对关键原辅料供应商的现场审计力度，对其存在的缺陷要求其进行整改，对整改不能符合要求的供应商坚决予以淘汰。寻找质量可靠的供应商。 加强物料的检验，检验不合格的物料不予放行。签订质量保证协议，要求供应商涉及产品质量的变更必须进行书面通知， 得到批准后方可实施。 减少独家供应商，开拓新的供应商。制定供应商管理办法加快进度和效果792.通过质量标准提高及持续改善等项目尽快解决标准适用性及产品自身缺陷。二、质量风险分析与控制质量风险管理分享5、市场抽检风险风险分析：1.股份公司目前品种多，产品销售覆盖饭范围广，被抽检的几率大-截止目前接近200批2. 药检所

44、检验的品种多，对品种的检验方法不熟悉，检验中应把控的关键步骤缺少经验，可能造成结果的误判。3.由于标准的不适用或者产品本身存在的设计缺陷。4.流通环节的运输储存不能满足要求。5. 药品检验一旦完成后，结果直接通过网络上报，一旦上报，结果将很难更改，且会对公司的形象造成严重的负面影响。控制措施：1.全方位的覆盖公司产品信息的收集，及时对市场抽检产品进行追踪。81二、质量风险分析与控制质量风险管理分享7、产品流通环节风险分析：1. 退货的主要原因是运输过程中的包装破损、雨林 ，纸箱破损、胶带断裂等等。2. 流通环节分销中的质量风险，主要表现在：增加了流通环节，在流通环节缺乏公司 的直接质量控制而存

45、在巨大的质量风险， 即便通 检验也很难评估对所有产品的影响。控制措施：1. 加强对运输商的质量管理，签订质量合同，加大索赔力度，促使运输商提升运输质量。2. 有些企业对自身包装形式进行改进，例如增加包装箱的护角 、护边，在大箱内增加泡沫箱-我们的高端产品是否能实现？82二、质量风险分析与控制7、产品流通环节838、临床使用环节风险分析：1.临床超剂量使用2.临床超适应症使用3.不合理的合并用药 超用法用量、超适应症占到总不良反应的 59.2%。二、质量风险分析与控制84错用、药物和食品的不良相互作用等。二、质量风险分析不控制质量风险管理分享8、临床使用环节控制措施： 加大宣传的力度，医生在临床

46、使用时应严格按照说明书中规定的用法用量使用。在用药前应尽量明确诊断，并了解患者 用药、 ADR ，避免和减少不适合的药物使用。 公司应高度加强重视药品上市后对药品临床的安全管理工作，加强人员配置和临床用药安全研究及信息收集、评价，指导医生合理用药。 由单纯的不良反应监测与药物警或体系管理延伸，学习跨国公司的经验。 药物警或不仅涉及药物的不良反应，还涉及不药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒的病例报告、与药物相关的病死率的评价、药物的滥用与85质量管理从来就不是完美的， GMP体系是一个需要持续不断完善的过程；时

47、刻保持对质量的高度敏感性，质量无小事；所有的用户投诉都能够被重视，按照规定的程序进行处理，保证顾客对产品的需求和期望得到充分理解和满足；充分沟通，敏捷行动；立即成立紧急危机事件处理小组，保证及时有效地处理，将风险尽可能的降为最低可接受程度；9、不可控因素造成的风险二、质量风险分析与控制质量风险管理分享86二、质量风险分析与控制 中国医药报（ 2015-02-11 ）：药品生产企业必须承担药品安全主体责任，主动对自己生产的品种开展风险管控药品生产企业要及时综合分析与质量安全相关的数据和信息，定期开展风险评估和研判，有针对性地制定和实施有效的风险控制措施同时药品监管不仅是单纯的管药品风险，更要对企

48、业管理药品风险的行为和效果进行监管，这也是药品监管理念和监管模式的创新87生产线设计理念三、新建生产线案例介绍与分享89项设计说明DS、目实施流程X射线探伤材料报告焊接规程材料采购电气集成、配线粗糙度检测压力试验SAT测试FAT测试运行确认OQ安装确认IQ性能确认PQ验证状态生命周期维持项目概念设计设备URS设计确认DQ抛光规程涨接规程详细设计商务合同程序测试性能测试报警测试偏差处理文件检查设备检查配线检查组装检查仪表校验偏差处理FATSAT偏差处理主体设备建造配线图纸电缆列表自控程序界面程序机械图纸电气图纸安装图纸管道列表文件检查设计审核报警列表PLC材料表抛光要求控制功能界面要求主要参数共

49、用条件功能说明FS 软件概念PI图 电气列表认证种类水质标准生产能力结构特性材料要求硬件概念设备列表仪表列表参数列表校准操作、清洗、备份恢复SOP安全检查备品备件文件检查图纸检查FAT、SAT回顾材料确认界面功能操作、维护手册运行记录偏差处理培训公用系统证书检查偏差处理偏差处理三、新建生产线案例介绍与分享90标准定位： 中国2010 版 GMP要求,参照欧盟2008 版GMP、 WHOGMP2009版和FDA cGMP标准新线建设突出三大特点：行业标准高、技术含量高、节能安全环保同时高度关注员工身体健康。设计原理：生产线设计理念三、新建生产线案例介绍与分享91传性和适度可检查、参观的要求。三、

50、新建生产线案例介绍与分享生产线设计理念 设计理念突出强调： 可验证性为基础； 风险可控为基础； 区域级别模块化设计：制造核心区域；辅助区域和工艺用水系统；空调系统区域；总更衣区域； 在工艺平面布置中，严格避免产生任何潜在交叉污染的可能性； 生产区域的物流集中与草仓库紧密连接，尽量缩短运输距离； 工艺流程布置顺畅，充分考虑质量风险的可控性同时突出企业形象宣92环保，同时突出企业形象宣传性和适度可参观性的要求。三、新建生产线案例介绍与分享设计原则 在工艺平面布置中，严格避免产生任何潜在交叉污染的可能性。 未经消毒灭菌处理的物品不允许进入B级无菌操作区内。经过消毒灭菌处理后的物品直接在B 级无菌操作

51、区域内接收（如VHP的运用）， 避免了经过C 级或D级非无菌操作区引起的二次污染。 生产区域的物流集中在车间与仓库紧密连接处，尽量缩短运输距离。 不同洁净级别间，使用气锁间进行人流、物流进出，减少人员、产品暴露到不适当洁净环境而带来的污染风险。 在保证工艺流程布置顺畅合理符合GMP要求的基础上节能、降耗、93 Critical （关键缺陷）：缺陷产生或导致重大生产风险或导致产品患者有害 Major （主要缺陷）：非关键缺陷；缺陷导致产品不符合 MA要求;严重偏离欧盟GMP; 不符合MA 的操作；QP 未严格履行放行义务; 几个“其他”的缺陷重复发生 Other （其他缺陷）：既不是关键缺陷也不

52、是主要缺陷，但偏离GMP ；缺陷无充足证据来定义为关键和主要缺陷 Recommendation （建议）：非强制整改项欧盟认证偏差分类四、国际认证案例分享127申请准备受理 同时准备场地主文件 SMF 代理商质量授权人 对现场的审计及评价，主管当局要求时将提交，提交包括审计报告及整改报告 确认检查受理，受理通知将发送给代理商，并安排检查时间 下发检查通知四、国际认证案例分享欧盟认证流程 在申请成员国网站上下载认证申请表格，填写产品 MA 相关信息128备检检查报告 通常包括产品MA 中的分析及生产部分， SMF ， QP审计报告、文件列表等 首末次会议 现场检查，通常两个检查官（一个分析领域、

53、一个生产领域） 通常检查现场不下最终结论，判定检查通过取决于缺陷中的关键项目的情况。 检查结束后通常在 1 个月内会收到检查官的审计报告，报告包括检查描述及偏差项目及违背的EU GMP 条款或当地 GMP条款四、国际认证案例分享欧盟认证流程 检查前约1 个月，检查官会根据需要索要相应的文件及图纸等129整改关闭复检由质量受权人（QP）确认后，提交给检查员。（ e-mail &CD） 整改报告递交时需要同时递交至代理商处，以便代理商 QP 了解情况 检查员对企业的整改情冴报告进行审核，如满意，最后认定该企业是否符合欧盟GMP的要求。 发放EU GMP符合性证书，有效期 3 年 欧盟复检的必要条件

54、，在申请认证前两年必须有产品已经出口到欧洲市场，负责复检申请会被拒绝四、国际认证案例分享欧盟认证流程 企业在接到现场检查报告后，应当在 30 个工作日内 对不合格项目迕行整改，130现场检查的顺序一般为 厂房外围环境从库取样室生产区实验室公用工程。在现场检查的过程中，检查员随身携带记录本，有时会有相机，对生产现场中的相关设施、设备、记录以及一些不符合欧盟GMP的地方进行拍照或索要照片，并记录所观察到的不符合欧盟 GMP的项目或待补证据进行确认的项目。文件检查：分开两组分别进行，主检查官主要负责生产工艺及实验室，副检查官主要负责设备设施。四、国际认证案例分享136四、国际认证案例分享欧盟认证不符

55、合项分享138欧盟认证不符合项分享四、国际认证案例分享139 清洁文件不明确缺陷 清洁规程不够详细，不能很好的指导操作人员对设备的每个部分进行具有重现性的有效清洁操作。关键部件的清洁程序没有进行验证，取样间清洁文件不够细致，文件应包括：清洁剂的选择，清洁流程的描述，清洁工具的清洁和储存，清洁用溶液的配制等。 取样间清洁 SOP中没有规定如何进行抹布的清洗 。四、国际认证案例分享欧盟认证不符合项分享140四、国际认证案例分享欧盟认证不符合项分享141原辅料取样规程中没有详细阐述在对不同物料进行取样之间关于工作服如何处理，以避免由于取样者衣物带来的交叉污染，在取样 SOP 中即没有规定使用一次性套袖，在更衣室也没有看见套袖之类的物品。欧盟认证不符合项分享四、国际认证案例分享142 验证缺陷 流化床制粒工序进风效果没有对冬季期间进行评估。这项的关键是因为在温暖的季节，进风通过除湿设备调节，然而在冬季除湿设备是关闭的。干燥条件主要取决于进风的水分，因此随着外界天气情况会有显著变化。 整改措施： 收集一年进风湿度数据用于评估季节对设备进风湿度的影响。四、国际认证案例分享欧盟认证不符合项分享143 验证缺陷 进行的洁净服清洗验证中未对活性成分残留进行检测